^

Здоров'я

A
A
A

Алкаптонурія – вроджена ферментативна патологія

 
, Медичний редактор
Останній перегляд: 28.11.2021
 
Fact-checked
х

Весь контент iLive перевіряється медичними експертами, щоб забезпечити максимально можливу точність і відповідність фактам.

У нас є строгі правила щодо вибору джерел інформації та ми посилаємося тільки на авторитетні сайти, академічні дослідницькі інститути і, по можливості, доведені медичні дослідження. Зверніть увагу, що цифри в дужках ([1], [2] і т. д.) є інтерактивними посиланнями на такі дослідження.

Якщо ви вважаєте, що який-небудь з наших матеріалів є неточним, застарілим або іншим чином сумнівним, виберіть його і натисніть Ctrl + Enter.

Одне з дуже рідкісних порушень обміну речовин - алкаптонурія - відноситься до вроджених аномалій метаболізму амінокислоти тирозину.

Також даний синдром може називатися дефіцитом гомогентізатоксідази, гомогентізінуріей, спадковим охроноз або хворобою чорної сечі. [1]

Епідеміологія

За статистикою, на 1 млн. Населення припадає не більше дев'яти випадків алкаптонуріі. А в більшості країн Європи - один випадок на 100-250 тис. Живонароджених немовлят.

Серед європейських країн винятком є Словаччина (особливого відносно невеликий по території північно-західний регіон), де поширеність алкаптонуріі становить один випадок на 19 тис. Новонароджених. Цілком ймовірно, це пов'язано з тим, що серед проживаючих там сімей словацьких ромів рівень інбридингу (шлюбів між двоюрідними родичами) найвищий в Європі: 10-14%. [2]

Причини алкаптонуріі

Точні причини алкаптонуріі, як вродженого розладу катаболізму (метаболічного розпаду) ароматичної (гомоцікліческой) α-амінокислоти тирозину, встановлені: даний тип порушення обмінних процесів є наслідком гомозиготних або складних гетерозиготних мутацій одного з тисячі генів на хромосомі 3, точніше - гена HGD в локусі 3q21 -q23 на довгому плечі хромосоми. Даним геном кодуються нуклеотидні послідовності ферменту печінки гомогентізат-1,2-діоксигенази  [3](також званого оксидазой гомогентизиновой кислоти або гомогентізатоксідазой) - залізовмісного металопротеїни, необхідного для одного з етапів розщеплення тирозину в організмі. [4], [5]

Таким чином, алкаптонурія - дефект ферменту гомогентізат-1,2-діоксигенази, точніше, результат його генетично зумовленого дефіциту або повної відсутності. [6]

Представляючи собою вроджену ферментопатія, алкаптонурія успадковується як аутосомний рецесивний ознака, тобто, щоб виникла алкаптонурія у дітей, повинен бути видозмінений ген зазначеного ферменту в обох батьків, оскільки кожен з них передає дитині лише одну копію гена з наявних двох.

За останніми даними, налічується понад двісті варіантів видозміни гена HGD, і найчастіше спостерігаються міссенс-мутації, транслокація і сплайсинг.

Фактори ризику

Єдиний фактор ризику розвитку даної вродженої ферментопатії - наявність її в сімейному анамнезі і успадкування двох видозмінених копій гена HGD, якщо у батьків алкаптонурія не проявляється (ризик передачі аномалії - 25%), або один з батьків має цей розлад. [7]

Патогенез

Найважливішу роль тирозин відіграє в синтезі протеїнів, виробленні хромопротеїни - шкірного пігменту меланіну, а також тиреоїдних гормонів і катехоламінових нейротрансмітерів.

Механізм регулювання кількості тирозину в клітинах дуже складний, і його надмірний вміст організм нормалізує шляхом розщеплення. Процес катаболізму тирозину, як і всіх ароматичних амінокислот, багатоступінчастий і протікає в кілька стадій. При цьому кожен етап метаболічного розпаду тирозину проходить за участю певного ферменту і утворенням проміжного з'єднання.

Так, спочатку амінокислота розщеплюється до пара-гідроксіфенілпірувата, який перетворюється в алкаптон - 2,5-дігідроксіфенілуксусную або гомогентизинової кислоту. Далі алкаптон повинен трансформуватися в малеуксусную кислоту, але цього не відбувається. [8]

І патогенез алкаптонуріі полягає в зупинці біохімічних реакцій катаболізму тирозину на етапі утворення гомогентизиновой кислоти: для її розщеплення просто немає потрібного ферменту - гомогентізатоксідази.

Гомогентізіновая кислота організмом не використовується і може накопичуватися з виведенням через нирки. Крім того, відбувається її окислення до бензохіноацетата (бензохінонуксусной кислоти), який, зв'язуючись з молекулами тканин і рідин організму, утворює біополімерні з'єднання, пофарбовані подібно меланину.

Накопичення в тканини даних проміжних продуктів призводить до порушення структури колагену хрящової тканини, через що знижується її еластичність - з появою багатьох клінічних ознак алкаптонуріі і розвитком ускладнень. [9]

Симптоми алкаптонуріі

Алкаптонурия у новонароджених і дітей грудного віку проявляється потемніння сечі. При контакті з повітрям колір сечі на підгузниках, пелюшках і білизна стає темно-коричневим; це пов'язано з накопиченням і виділенням гомогентизиновой кислоти, яка окислюється до бензохіноацетата. [10]

При відсутності інших симптомів нерідко алкаптонурія у дітей в ранньому віці своєчасно не розпізнається, так як після сечовипускання сеча може потемніти через кілька годин. За деякими даними, в умовах клінік виявляється лише п'ята частина дітей до 12 місяців, які народилися з даної ферментопатією. Тому дуже важливо увагу батьків до догляду за немовлям.

Крім того, перші ознаки включають пігментацію (синювато-сірого кольору) очних склер і хрящів вушних раковин і носа, яку часто називають охроноз. [11]

Згодом з'являються й інші симптоми:

  • сильна пігментація шкіри на вилицях, пахвових западин і геніталій;
  • фарбування одягу при контакті з потіють ділянками тіла;
  • напади загальної слабкості;
  • хрипкий голос.

Слід мати на увазі, що алкаптонурія і  охроноз , як уже зазначалося вище, є синонімічні назвами одного і того ж порушення катаболізму тирозину.

Хвороба кленового сиропу і алкаптонурія. Вроджена хвороба кленового сиропу або лейциноз теж відноситься до метаболічних порушень, має той же тип спадкування, і навіть мутації відбуваються на тій же хромосомі, але стосуються гена, що кодує ферментний комплекс дегідрогенази розгалужених α-кетокислот. Через це організм не може розщеплювати певні компоненти білків, зокрема, амінокислоти лейцин, ізолейцин і валін. При цьому захворюванні сеча (і вушна сірка) має солодкий запах; крім того, в клінічній картині цього типу органічної ацидемії спостерігаються гипопигментация, коливання артеріального тиску, судоми, блювота і діарея, падіння рівня глюкози в крові, кетоацидоз, галюцинації і ін. Рівень смертності у дітей досить високий; у дорослих без лікування може наступити кома і летальний результат внаслідок набряку мозку.

Альбінізм і алкаптонурія «об'єднує» тільки тирозин. Альбінізм , в тому числі і окулокутанний, викликається генетичними мутаціями, які впливають на вироблення пігменту меланіну. Вроджені зміни відзначаються в гені TYR на хромосомі 11 (11q14.3), який кодує тирозиназу - містить мідь фермент меланосом, необхідний для утворення шкірного пігменту на основі продуктів метаболізму тирозину. Дане захворювання набагато більш поширене, ніж алкаптонурія.

Ускладнення і наслідки

Зумовлені дією проміжних метаболітів тирозину - гомогентизиновой і бензохінонуксусной кислот - наслідки і ускладнення алкаптонуріі з'являються через осадження реактивних пігментованих полімерів, руйнування фібрил колагену і погіршення стану хрящів (зі зниженням їх стійкості до механічних навантажень).

Через роки, в зрілому віці, розвивається дегенеративний артрит і остеоартрит великих суглобів (тазостегнових, крижово-клубових і колінних); звужуються міжхребцеві простору (особливо поперекового і грудного відділів хребта) - з кальцификацией і утворенням остеофитов; знижується щільність тканини субхондральних кісткових пластин, а підлягають кістки можуть піддаватися патологічного ремоделювання з утворенням наростів і деформацією. [12]

Може спостерігатися пошкодження серцевих клапанів (аортальних і мітральних) і коронарних артерій - з ознаками ішемічної хвороби серця, а також утворення каменів в нирках і передміхуровій залозі - внаслідок того ж кальциноза. [13], [14]

Діагностика алкаптонуріі

Зазвичай діагностика вроджених порушень обміну речовин заснована на дослідженні біологічних рідин організму.

На основі яких аналізів і якими реакціями можна діагностувати Алкаптонурія? Необхідні аналізи сечі - для в виявлення гомогентизиновой кислоти і визначення її рівня (нормальний - 20-30 мг на добу, підвищений - 3-8 г). Зразок сечі досліджується методом газової хроматографії або мас-спектрометрії, з використанням рідинної хроматографії; можливий скринінговий аналіз на наявність хлориду заліза в сечі. [15]

Також існує метод швидкої діагностики - визначення алкаптона в плямах висохлої сечі на папері (по інтенсивності кольору).

При уточненні діагнозу інструментальна діагностика (рентгенографія) передбачає виявлення у пацієнтів рентгенологічних ознак остеоартриту та інших суглобових патологій.

Підтверджують діагноз такі  молекулярно-генетичні методи діагностика спадкових захворювань , як генетичне тестування і секвенування ДНК. [16]

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика включає гемохроматоз і гостру печінкову недостатність новонароджених, меланінурію, гостру переміжну Порфирія, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, первинну мітохондріальну патологію, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт.

До кого звернутись?

Лікування алкаптонуріі

Основне лікування алкаптонуріі полягає в прийомі всередину великих доз (в день не менше 1000 мг) аскорбінової кислоти. У дітей це підвищує виведення гомогентизиновой кислоти з сечею, а у дорослих знижує рівень вмісту в сечі її дериватів - бензохінонуксусной кислоти - і уповільнює її зв'язування з сполучнотканинними структурами суглобів і колагеном. [17]

У західноєвропейських клініках проводять випробування ліків Нітізінон (Орфалін) - препарату групи метаболіка, який пригнічує другий етап катаболізму тирозину: трансформацію пара-гідроксіфенілпірувата в гомогентизинової кислоту. Однак застосування даного фармакологічного засоби призводить до накопичення тирозину і може викликати важкі побічні ефекти, включаючи помутніння рогівки і світлобоязнь, носові і шлункові кровотечі, недостатність печінки, зміни з боку крові та ін. Проте, в США Нітізінон схвалений FDA для лікування  тірозінеміі  I типу. [18], [19]

Як таке, фізіотерапевтичне лікування - ЛФК для збільшення м'язової сили і підвищення рухливості суглобів, бальнео і пелоідоттерапія для обмеження болю - проводиться при обумовлених Алкаптонурія проблеми з суглобами.

Хоча тирозин не тільки надходить з їжею, а й виробляється в організмі, пацієнтам з Алкаптонурія рекомендована дієта з низьким вмістом білка і обмеженням споживання продуктів, багатих тирозином, в першу чергу, яловичини і свинини, молочних продуктів (особливо сирів), бобових, горіхів і насіння.

Профілактика

Профілактика генних мутацій неможлива, а для попередження появи на світ дітей з високим ризиком вроджених порушень існує медико-генетичне консультування, яке необхідно перед запланованою вагітністю тих подружніх пар, в чиєму сімейному анамнезі є захворювання спадкового характеру. [20]

Прогноз

Випадків фатального результату перебігу алкаптонуріі дуже мало, і смерть може бути викликана серйозними ускладненнями, що зачіпають серце і нирки. Так що, для загальної тривалості життя людей з Алкаптонурія прогноз сприятливий.

Але якість життя знижується через інтенсивні болю в суглобах або хребті зі значним обмеженням рухливості, часто прогресуючим.

Відмова від відповідальності щодо перекладу: Мова оригіналу цієї статті – російська. Для зручності користувачів порталу iLive, які не володіють російською мовою, ця стаття була перекладена поточною мовою, але поки що не перевірена нативним носієм мови (native speaker), який має для цього необхідну кваліфікацію. У зв'язку з цим попереджаємо, що переклад цієї статті може бути некоректним, може містити лексичні, синтаксичні та граматичні помилки.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.