Барбітурати

Барбітурати - похідні барбітурової кислоти. З моменту їх створення і впровадження в практику в 1903 р вони набули широкого поширення у всьому світі в якості снодійних та протисудомних засобів. У практиці анестезіології вони застосовуються найдовше інших в / в анестетиків.

За останні роки вони поступилися позиції домінуючих гіпнотичних засобів, які займали кілька десятиліть. В даний час перелік використовуваних для анестезії барбітуратів обмежується тіопенталом натрієм, метогексіталом і гексобарбіталом. Тіопентал натрій з 1934 р до впровадження пропофолу в 1989 р був гипнотиком-стандартом для індукції анестезії. Як засіб премедикації може застосовуватися фенобарбітал (див. Розділ III), який вводиться всередину.

Класифікація барбітуратів по тривалості дії не цілком коректна, оскільки навіть після застосування ЛЗ ультракороткої дії його залишкова плазмова концентрація і ефекти тривають кілька годин. Крім того, тривалість дії істотно змінюється при інфузійному способі введення. Тому виправдано поділ барбітуратів лише за характером хімічного заміщення атомів вуглецю в барбитуровой кислоті. Оксібарбітурати (гексобарбітал, метогексітал, фенобарбітал, пентобарбітал, секобарбітал) зберігають атом кисню в позиції 2-го атома вуглецю. У тіобарбітурати (тіопентал натрій, тіамілал) цей атом заміщається атомом сірки.

Ефект і активність барбітуратів в великій мірі залежать від їх структури. Наприклад, ступінь розгалуження ланцюга в позиціях 2-го і 5-го атомів вуглецю в барбітурова кільці визначає силу і тривалість гіпнотичного ефекту. Саме тому тіамілал і секобарбітал сильніше тіопенталу натрію і діють довше. Заміна 2-го атома вуглецю на атом сірки (сульфурізація) збільшує жиророзчинні, а значить, робить барбітурати сильним гипнотиком з швидким початком і меншою тривалістю дії (тіопентал натрій). Метильная група при атомі азоту визначає коротку тривалість дії ЛЗ (метогексітал), але обумовлює велику ймовірність реакцій збудження. Наявність фенільної групи в позиції 5-го атома надає підвищену протисудомну активність (фенобарбітал).

Більшість барбітуратів мають стереоізомери внаслідок обертання навколо 5-го атома вуглецю. При однаковій здатності проникати в ЦНС і подібною фармакокінетики 1-ізомери тіопенталу натрію, тіамілала, пентобарбіталу і секобарбітал майже в 2 рази сильніше d-ізомерів. Метогексітал має 4 стереоізомери. Ізомер бета-1 в 4-5 разів сильніше ізомери а-1. Але бета-ізомер визначає надмірну рухову активність. Тому все барбітурати випускаються у вигляді рацемічних сумішей.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Барбітурати: місце в терапії

В даний час барбітурати застосовуються головним чином для індукції анестезії. Зазвичай гексобарбітал і метогексітал вводяться в вигляді 1% розчину, а тіопентал натрій - 1-2,5% розчину. Втрата свідомості за клінічними і ЕЕГ-ознаками не відображає глибини анестезії і може супроводжуватися гиперрефлексией. Тому виконання травматичних маніпуляцій, включаючи інтубацію трахеї, слід виробляти при додатковому використанні інших ЛЗ (опіоїдів). Перевагою метогексітал є більш швидке відновлення свідомості після його введення, що важливо для амбулаторних умов. Але він частіше, ніж тіопентал натрій, викликає миоклонии, гикавку і інші ознаки порушення.

Як компонент для підтримки анестезії барбітурати тепер використовуються рідко. Це визначається наявністю побічних ефектів і невідповідною фармакокинетикой. Вони можуть застосовуватися в якості моноанестетіка при кардіоверсії і ЕСТ. З появою БД різко обмежилося застосування барбітуратів як засобів премедикації.

У відділенні реанімації та інтенсивної терапії (ВРІТ) барбітурати використовуються з метою профілактики і купірування судом, для зниження ВЧД у нейрохірургічних пацієнтів і рідше як седативні препарати. Використання барбітуратів з метою досягнення седації невиправдане в умовах болю. У ряді випадків барбітурати застосовують для купірування психомоторного збудження.

В експериментах на тваринах встановлено, що високі дози барбітуратів призводять до зниження середнього АТ, МК і ПМ02 метогексітал чинить менший вплив на метаболізм і вазоконстрикцію, ніж тіопентал натрій, а також діє більш короткочасно. При створенні оклюзії мозкової артерії барбітурати зменшують зону інфаркту, але не приносять користі при інсульті або зупинці серця.

У людей тіопентал натрій в дозі 30- 40 мг / кг маси тіла забезпечував захист при операціях на клапанах серця в умовах нормотерміческого штучного кровообігу (ІК). Тіопентал натрій захищає слабоперфузіруемие ділянки мозку у пацієнтів з підвищенням ВЧД на тлі каротидної ендартеректомії і аневризмі грудної аорти. Але настільки високі дози барбітуратів викликають виражену системну гіпотензію, вимагають більшої інотропної підтримки і супроводжуються тривалим періодом пробудження.

Здатність барбітуратів покращувати виживаність мозку після загальної ішемії і гіпоксії внаслідок черепної травми або зупинки кровообігу не підтверджується.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Механізм дії і фармакологічні ефекти

Механізм пригнічення ЦНС ЛЗ для в / в анестезії повністю не ясний. За сучасними уявленнями відсутня універсальний механізм для всіх загальних анестетиків. На зміну ліпідної, білкової теоріям прийшла теорія іонних каналів і нейротрансмітерів. Як відомо, функціонування ЦНС відбувається в умовах балансу систем, що активують і гальмують проведення нервових імпульсів. Головним гальмуючим нейротрансмиттером в ЦНС ссавців вважається ГАМК. Основне місце її дії - ГАМК-рецептор, який представляє собою гетероолігомерний глікопротеїновий комплекс, що складається, щонайменше, з 5 ділянок, об'єднаних навколо так званих хлоридних каналів. Активація ГАМК-рецептора призводить до посиленому надходженню іонів хлору всередину клітини, гіперполяризації мембрани і зниження реакції постсинаптичного нейрона на збуджуючі нейротрансмітери. Крім ГАМК-рецептора комплекс містить бензодіазепіновие, барбітуратной, стероїдні, пікротоксіновие і інші ділянки зв'язування. В / в анестетики можуть по-різному взаємодіяти з різними ділянками ГАМКА-рецепторного комплексу.

Барбітурати, по-перше, зменшують швидкість дисоціації ГАМК з активованого рецептора, тим самим продовжуючи розкриття іонного каналу. По-друге, в кілька великих концентраціях вони, імітуючи ГАМК навіть у її відсутність, безпосередньо активують хлоридні канали. На відміну від БД, барбітурати не настільки селективні в своїй дії, можуть пригнічувати активність збуджуючих нейротрансмітерів, в т.ч. Поза синапсів. Це може пояснювати їх здатність викликати хірургічну стадію анестезії. Вони селективно пригнічують проведення імпульсів в гангліях симпатичної нервової системи, що, наприклад, супроводжується зниженням артеріального тиску.

Вплив барбітуратів на центральну нервову систему

Барбітурати роблять дозозависимое седативну, снодійну, а також протисудомну дію.

Залежно від дозування барбітурати викликають седацию, сон, а у випадках передозування - хірургічну стадію анестезії і кому. У різних барбітуратів вираженість седативно-гіпнотичного і протисудомної ефектів неоднакова. За відносної потужності впливу на ЦНС і систему блукаючого нерва вони розташовуються в наступному порядку: метогексітал> тіамілал> тіопентал натрій> гексобарбітал. Причому в еквівалентних дозах метогексітал приблизно в 2,5 рази сильніше тіопенталу натрію і його дію в 2 рази коротше. Дія інших барбітуратів менш сильне.

У субанестетіческіх дозах барбітурати можуть викликати підвищення чутливості до болю - гипералгезию, що супроводжується сльозотечею, тахіпное, тахікардією, гіпертензією, порушенням. На цій підставі барбітурати навіть вважали антіанальгетікамі, що не отримало підтвердження в подальшому.

Протисудомні властивості барбітуратів пояснюються головним чином постсинаптичної активацією ГАМК, зміною мембранної провідності для іонів хлору і антагонізмом щодо глутамінергіческіх і холінергічних порушень. Крім того, можливо пресинаптическое блокування входження іонів кальцію в нервові закінчення і зменшення вивільнення трансмітера. Барбітурати роблять різний вплив на судомну активність. Так, тіопентал натрій і фенобарбітал здатні швидко купірувати судоми при неефективності інших ЛЗ. Метогексітал може викликати судоми при використанні у високих дозах і тривалої інфузії.

Електроенцефалографічні зміни, викликані барбітуратами, залежать від їх дози і відрізняються фазностью: від нізковольтажной швидкої активності після введення малих доз, змішаних, високоамплітудних і низькочастотних 5- і 9-хвиль при поглибленні анестезії до спалахів супрессии і плоскою ЕЕГ. Картина після втрати свідомості подібна фізіологічного сну. Але навіть при такій картині ЕЕГ інтенсивна больова стимуляція може викликати пробудження.

Вплив барбітуратів на викликані потенціали має особливості. Спостерігається дозозависимое зміна соматосенсор-них викликаних потенціалів (ССВП) і слухових викликаних потенціалів (СВП) мозку. Але навіть при досягненні ізоелектричної ЕЕГ на фоні введення тіопенталу натрію компоненти ССВП доступні для реєстрації. Тіопентал натрій зменшує амплітуду моторних викликаних потенціалів (МВП) більшою мірою, ніж метогексітал. Біспектрального індекс (BIS) є хорошим критерієм гіпнотичного ефекту барбітуратів.

Барбітурати вважаються ЛЗ, що забезпечують захист мозку. Зокрема, фенобарбітал і тіопентал натрій пригнічують електрофізіологічні, біохімічні та морфологічні зміни, що виникли в результаті ішемії, покращуючи відновлення пірамідальних клітин мозку. Такий захист, можливо, обумовлена низкою прямих нейропротекторних і опосередкованих ефектів:

• зниженням церебрального метаболізму в зонах з високою мозковою активністю;
• придушенням порушення шляхом інактивації оксиду азоту (NO), ослабленням глутаматной судомної активності (при ішемії через глутаматние катіонні рецепторні канали з нейронів виходить К +, а входять Na + і Са2 +, викликаючи дисбаланс нейронального мембранного потенціалу);
• вазоконстрикцией здорових ділянок мозку і шунтуванням крові в уражені ділянки;
• зниженням внутрішньочерепного тиску;
• збільшенням церебрального перфузійного тиску (ЦПД);
• стабілізацією ліпосомальних мембран;
• зменшенням продукції вільних радикалів.

Однак слід пам'ятати, що високі дози барбітуратів поряд з їх негативним гемодинамічним ефектом посилюють імуносупресію, що може обмежувати їх клінічну ефективність. Тіопентал натрій може бути корисний у нейрохірургічних пацієнтів з підвищеним ВЧД (зменшує МК і споживання кисню мозком - ПМ02), з оклюзією внутрішньочерепних судин, тобто при осередкової ішемії.

Вплив барбітуратів на серцево-судинну систему

Серцево-судинні ефекти ЛЗ визначаються способом введення і при в / в ін'єкції залежать від використовуваної дози, а також від початкового об'єму циркулюючої крові (ОЦК), стану серцево-судинної і вегетативної нервової системи. У нормоволемічної пацієнтів після введення індукційної дози відбувається минуще зниження артеріального тиску на 10-20% з компенсаторним збільшенням ЧСС на 15-20 / хв. Головною причиною є периферична веноділатаціі, яка є результатом депресії судинного центру довгастого мозку і зменшення симпатичної стимуляції з ЦНС. Дилатація ємнісних судин, зменшення венозного повернення обумовлюють зниження серцевого викиду (СВ) і кров'яного тиску. Скорочення міокарда знижується в меншій мірі, ніж при використанні інгаляційних анестетиків, але більше, ніж при застосуванні інших в / в анестетиків. Можливими механізмами вважаються вплив на чрезмембранний ток кальцію і захоплення оксиду азоту. Барорефлексов змінюється незначно, причому ЧСС збільшується в результаті гіпотензії більш значно при застосуванні метогексітал, ніж тіопенталу натрію. Збільшення ЧСС призводить до підвищеного споживання міокардом кисню. ОПСС зазвичай не змінюється. За відсутності гіпоксемії і гіперкарбіі порушень ритму не спостерігається. Більш високі дози надають пряму дію на міокард. Знижується чутливість міокарда до катехоламінів. У рідкісних випадках може спостерігатися зупинка серцевої діяльності.

Барбітурати звужують судини головного мозку, знижуючи МК і ВЧД. АТ знижується в меншій мірі, ніж внутрішньочерепний тиск, тому перфузия мозку істотно не змінюється (ЦПД зазвичай навіть підвищується). Це надзвичайно важливо для пацієнтів з підвищеним ВЧД.

Ступінь ПМ02 також залежить від дози і відображає зниження нейрональної, але не метаболічної потреби в кисні. Концентрації лактату, пірувату, фосфокреатину, аденозинтрифосфату (АТФ), глюкози істотно не змінюються. Істинне зниження метаболічних потреб мозку в кисні досягається тільки шляхом створення гіпотермії.

Після введення барбітуратів під час індукції внутрішньоочний тиск знижується приблизно на 40%. Це робить їх використання безпечним при всіх офтальмологічних втручань. Використання суксаметонію повертає внутрішньоочний тиск до початкового рівня або навіть перевищує його.

Барбітурати зменшують основний обмін, призводять до втрати тепла внаслідок вазодилатації. Зниження температури тіла і порушення терморегуляції можуть супроводжуватися післяопераційної тремтінням.

Вплив барбітуратів на дихальну систему

Ефекти ЛЗ залежать від дози, швидкості введення і якості премедикації. Як і інші анестетики, барбітурати викликають зниження чутливості дихального центру до природних стимуляторів його діяльності - СО2 і О2. В результаті цієї центральної депресії зменшуються глибина і частота дихання (ЧД) аж до апное. Нормалізація параметрів вентиляції відбувається швидше, ніж відновлення реакції дихального центру на гиперкапнию і гіпоксемію. Кашель, гикавка і миоклонии ускладнюють легеневу вентиляцію.

Виражене ваготонічну дію барбітуратів в ряді випадків може бути причиною гіперсекреціїслизу. Можливі ларингоспазм і бронхоспазм. Зазвичай ці ускладнення виникають при встановленні воздуховода (інтубаційної трубки, ларингеальной маски) на тлі поверхневої анестезії. Слід зазначити, що при індукції барбітуратами гортанні рефлекси пригнічуються в меншій мірі, ніж після введення еквівалентних доз пропофолу. Барбітурати пригнічують захисний механізм мукоциліарного очищення трахеобронхіального дерева (ТБД).

[18], [19], [20]

Вплив на шлунково-кишковий тракт, печінку і нирки

Індукція анестезії барбітуратами не робить істотного впливу на функцію печінки і шлунково-кишкового тракту здорових пацієнтів. Барбітурати, підвищуючи активність блукаючого нерва, підсилюють секрецію слини і слизу в шлунково-кишковому тракті. Гексобарбітал пригнічує моторну активність кишечника. При використанні натщесерце нудота і блювота виникають рідко.

В результаті зниження системного АТ барбітурати можуть знижувати нирковий кровообіг, гломерулярну фільтрацію і канальцеву секрецію. Адекватна інфузійна терапія і корекція гіпотензії попереджають клінічно значущі впливу барбітуратів на нирки.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Вплив на ендокринний відповідь

Тіопентал натрій зменшує концентрацію кортизолу в плазмі. Однак, на відміну від етомідата, це не запобігає адренокортикальну стимуляцію в результаті операційного стресу. Підвищену чутливість до тіопенталу натрію виявляють пацієнти з мікседемою.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Вплив на нейром'язову передачу

Барбітурати не впливають на нейром'язове з'єднання і не викликають м'язової релаксації. У високих дозах вони знижують чутливість пос-синаптичної мембрани нейром'язового синапсу до дії ацетилхоліну і знижують тонус скелетної мускулатури.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52]

Толерантність

Барбітурати можуть індукувати ферменти печінки, які беруть участь в їх власному метаболізмі. Така самоіндукція є можливим механізмом розвитку до них толерантності. Але гостра толерантність до барбітуратів випереджає за часом розвитку індукцію ферментів. Толерантність, виражена в максимальному ступені, призводить до шестикратному збільшенню потреби в ЛЗ. Толерантність до седативного ефекту барбітуратів розвивається швидше і більш виражена, ніж до протисудомну.

Не виключається перехресна толерантність до седативно-снодійним ЛЗ. Це потрібно враховувати в зв'язку з відомими урбаністичними зловживаннями цих засобів і поширеністю Полінаркоманія.

Фармакокінетика

Як слабкі кислоти, барбітурати дуже швидко всмоктуються в шлунку і тонкій кишці. При цьому натрієві солі всмоктуються швидше, ніж вільні кислоти типу барбитала і фенобарбіталу.

Барбаміл, гексобарбітал, метогексітал і тіопентал натрій можна вводити внутрішньом'язово. Барбітал вводять також ректально у вигляді клізм (переважно у дітей). Метогексітал, тіопентал натрій і гексобарбітал також можна вводити ректально у вигляді 5% розчину; дію при цьому розвивається повільніше.

Головний шлях введення барбітуратів в / в. Швидкість і повнота проникнення ЛЗ через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) визначаються їх фізико-хімічними характеристиками. Велику проникаючу здатність мають ЛЗ з меншим розміром молекули, більшою жиророзчинних і меншим ступенем зв'язку з білками плазми.

Жиророзчинні барбітуратів визначається майже цілком жиророзчинних неионизированной (недиссоциированной) частини ЛС. Ступінь дисоціації залежить від їх здатності утворювати іони у водному середовищі і від рН цього середовища. Барбітурати є слабкими кислотами з константою дисоціації (рКа) трохи вище 7. Це означає, що при фізіологічних значеннях рН крові приблизно половина ЛЗ знаходиться в неіонізованому стані. При ацидозі здатність слабких кислот до дисоціації зменшується, а значить, відбувається збільшення неионизированной форми ЛЗ, тобто тієї форми, в якій ЛЗ здатне проникати через гематоенцефалічний бар'єр і надавати анестезуючу дію. Однак не всі кількість неионизированного ЛЗ проникає в ЦНС. Певна частина його зв'язується з білками плазми, цей комплекс через своїх великих розмірів втрачає здатність проходити через тканинні бар'єри. Таким чином, зниження дисоціації і одночасне підвищення зв'язування з білками плазми, є протидіють один одному процесами.

Завдяки наявності атома сірки тіобарбітурати сильніше зв'язуються з білками, ніж оксібарбітурати. Стани, що призводять до зниження зв'язування ЛЗ з білками (при цирозі печінки, уремії, у новонароджених), можуть викликати підвищену чутливість до барбітуратів.

Розподіл барбітуратів визначається їх жиророзчинних і кровотоком в тканинах. Тіобарбітурати і метогексітал легко розчиняються в жирах, тому їхня дія на ЦНС починається дуже швидко - приблизно за один цикл циркуляції передпліччя-мозок. За короткий відрізок часу врівноважується концентрація ЛЗ в крові і мозку, після чого відбувається їх подальше інтенсивне перерозподіл в інші тканини (Vdss - обсяг розподілу в рівноважному стані), що визначає зниження концентрації ЛЗ в ЦНС і швидке припинення ефекту після одиночного болюса. В силу того що при гіповолемії кровопостачання мозку знижується не так сильно, як м'язів і жирової тканини, концентрація барбітуратів в центральній камері (плазмі крові, мозку) підвищується, що визначає велику ступінь мозкової і серцево-судинної депресії.

Тіопентал натрій та інші барбітурати добре накопичуються в жировій тканині, проте цей процес розвивається повільно внаслідок поганої перфузії жирової тканини. При повторних введеннях або продовженої інфузії м'язова і жирова тканини в значній мірі насичуються ЛЗ, а зворотне надходження їх в кров відстрочено. Закінчення дії ЛЗ стає залежним від повільного процесу поглинання ЛЗ жировою тканиною і від його кліренсу. Це призводить до значного збільшення часу напіввиведення, тобто часу, необхідного для зниження плазмової концентрації ЛЗ вдвічі. Наявність великих жирових відкладень сприяє пролонгації ефекту барбітуратів.

У зв'язку з тим, що барбітурати є слабкими кислотами, ацидоз буде збільшувати їх неіонізовану фракцію, яка більш жирорастворима, ніж іонізована, і тому швидше проникає в ПДВ. Таким чином, ацидоз посилює, а алкалоз зменшує вираженість ефекту барбітуратів. Але респіраторні зміни рН крові, на відміну від метаболічних, не супроводжуються такими значущими змінами в ступені іонізації і здатності ЛЗ проникати через гематоенцефалічний бар'єр.

Метаболізм оксібарбітуратов відбувається тільки в ЕПР гепатоцитів, а тіобарбітурати метаболізуються в деякій мірі і поза печінки (ймовірно, в нирках, ЦНС). Барбітурати піддаються окисленню бічних ланцюгів в позиції 5-го атома вуглецю. Утворені при цьому спирти, кислоти і кетони, як правило, неактивні. Окислення протікає набагато повільніше, ніж перерозподіл в тканини.

Шляхом окислення бокового ланцюга при С5, десульфіраціі позиції С2 і гідролізного розкриття барбитурового кільця тіопентал натрій метаболізується до гідроксітіопентала і нестійких похідних карбоксилової кислоти. При використанні великих доз десульфірація може проходити до утворення пентобарбіталу. Швидкість метаболізму тіопенталу натрію після одноразового введення становить 12-16% на годину.

Метогексітал метаболізується шляхом деметилювання і окислення. Він розкладається швидше тіопенталу натрію внаслідок своєї меншої жирорастворимости і більшої доступності для метаболізму. При окисленні бічного ланцюга утворюється неактивний гідрометогексітал. Зв'язування з білками обох ЛЗ досить значне, але кліренс тіопенталу натрію менше через меншій мірі печінкової екстракції. У зв'язку з тим що Т1 / 2р прямо пропорційний обсягу розподілу і обернено пропорційний кліренсу, відмінність по Т1 / 2 (3 між тіопенталом натрієм і метогексіталом пов'язано зі швидкістю їх елімінації. Незважаючи на триразове відмінність в кліренсі, головним фактором закінчення ефекту індукційної дози кожного з ЛЗ є процес перерозподілу. Через 30 хв після введення в мозку залишається менше 10% цих барбітуратів. Приблизно через 15 хв відбувається урівноваження їх концентрацій в м'язах, через 30 хв їх зміст в жировій тканині продолжа ет збільшуватися, досягаючи максимуму через 2,5 год. Повне відновлення психомоторних функцій визначається швидкістю метаболізму і настає швидше після введення метогексітал, ніж тіопенталу натрію. Крім того, печінковий кліренс метогексітал, в порівнянні з тіопенталом натрієм, більше залежить від системного і печінкового кровотоку. Фармакокінетика гексобарбитала близька до такої тіопенталу натрію.

На печінковий кліренс барбітуратів можуть впливати порушення функції печінки внаслідок захворювань або віку, пригнічення активності ферментів, але не печінковий кровотік. Індукція ферментів під впливом зовнішніх чинників, наприклад у курців, у жителів великих міст, може привести до підвищених потреб в барбітуратів.

Барбітурати (крім фенобарбіталу) виділяються в незміненому вигляді в незначних кількостях (не більше 1%). Водорозчинні глюкуроніди метаболітів виводяться в основному нирками шляхом клубочкової фільтрації. Таким чином, порушення функції нирок істотно не впливають на елімінацію барбітуратів. Незважаючи на те що обсяг розподілу не змінюється з віком, у літніх і старих швидкість переходу тіопенталу натрію з центрального сектора в периферичний уповільнена (приблизно на 30%) у порівнянні з більш молодими дорослими. Це уповільнення міжсекторного кліренсу створює велику концентрацію ЛЗ в плазмі та мозку, забезпечуючи більш виражений анестетіческій ефект у людей похилого віку.

Концентрація барбітурату в плазмі, необхідна для виключення свідомості, з віком не змінюється. У дітей зв'язування з білком і обсяг розподілу тіопенталу натрію не відрізняються від таких у дорослих, але Т1 / 2 коротше внаслідок більш швидкого печінкового кліренсу. Тому відновлення свідомості у немовлят і дітей відбувається швидше. Під час вагітності Т1 / 2 збільшується через кращого зв'язування з білками. Т1 / 2 подовжений у пацієнтів з ожирінням внаслідок більшого розподілу в надлишкові жирові накопичення.

Протипоказання

Барбітурати протипоказані при індивідуальній непереносимості, при органічних захворюваннях печінки і нирок, що супроводжуються вираженою їх недостатністю, при сімейної порфірії (в т.ч. Латентної). Їх не можна застосовувати при шоках, колапсі, вираженої недостатності кровообігу.

[53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Залежність від барбітуратів і синдром відміни

Тривалий прийом будь-яких седативно-снодійних ЛЗ може викликати фізичну залежність. Виразність синдрому буде залежати від використовуваної дози та швидкості елімінації конкретного ЛЗ.

Фізична залежність від барбітуратів тісно пов'язана з толерантністю до них.

Синдром відміни барбітуратів нагадує алкогольний (тривога, тремор, м'язові посмикування, нудота, блювання та ін.). При цьому судоми є досить пізнім проявом. Послабити симптоми відміни можна призначенням короткодіючого барбітурату, клонідину, пропранололу. Виразність синдрому відміни залежить від швидкості елімінації. Так, барбітурати з повільної елімінацією матимуть отсроченную і більш м'яку клінічну картину синдрому відміни. Однак різке припинення прийому навіть невеликих доз фенобарбіталу при лікуванні епілепсії може привести до великих припадків.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]

Переносимість та побічні ефекти

Барбітурати в цілому добре переносяться. Виникнення побічних ефектів і токсичності барбітуратів пов'язано в основному з їх передозуванням і введенням концентрованих розчинів. Найбільш часто зустрічаються побічними ефектами барбітуратів є дозозалежні депресія кровообігу і дихання, а також початкове збудження ЦНС під час індукції - парадоксальний ефект. Рідше спостерігаються біль при введенні і анафілактичні реакції.

Парадоксальний ефект барбітуратів розвивається при придушенні гальмують впливів ЦНС і проявляється легким збудженням у вигляді м'язового гіпертонусу, тремору або посмикувань, а також кашлю і гикавки. Виразність цих симптомів вище у метогексітал, ніж у тіопенталу натрію, особливо якщо доза першого перевищує 1,5 мг / кг. Порушення усувається поглибленням анестезії. Крім того, збуджуючі ефекти мінімізуються попереднім введенням атропіну або опадів і посилюються після премедикації скополаміном або фенотіазинами.

Передозування барбітуратами проявляється наростаючими симптомами депресії свідомості аж до коми і супроводжується пригніченням кровообігу і дихання. Барбітурати не мають специфічних фармакологічних антагоністів для лікування передозування. Налоксон і його аналоги не усувають їх ефектів. Як антидот барбітуратів використовувалися аналептические ЛЗ (бемегрид, етимізол), але згодом було встановлено, що ймовірність викликаються ними небажаних ефектів перевищує їх корисність. Зокрема, крім «будить» ефекту і стимуляції дихального центру бемегрид стимулює судиноруховий центр і володіє судомної активністю. Етимізол в меншій мірі стимулює гемодинаміку, не володіє судомної активністю, але позбавлений «будить» активності і навіть посилює дію анестетиків.

Алергічні реакції при використанні оксібарбітуратов рідкісні і можуть виражатися у вигляді свербежу та швидко проходить уртикарії на верхній частині грудної клітини, шиї та обличчі. Після індукції тіобарбітурати алергічні реакції спостерігаються частіше і проявляються у вигляді кропивниці, набряку обличчя, бронхоспазм і шоку. Крім анафилактических, зустрічаються, хоча і рідше, анафілактоїдні реакції. На відміну від оксібарбітуратов, тіопентал натрій і особливо тіамілал обумовлюють дозозалежне вивільненнягістаміну (в межах 20%), але це рідко має клінічне значення. У більшості випадків у пацієнтів є алергічний анамнез.

Важкі алергічні реакції на барбітурати рідкісні (1 на 30 000 пацієнтів), але супроводжуються високою летальністю. Тому лікування повинно бути енергійним і включати введення адреналіну (по 1 мл в розведенні 1: 10 000), інфузію рідин, а також теофіліну для купірування бронхоспазму.

Цікаво, що близько третини дорослих пацієнтів обох статей (особливо молоді) повідомляють про появу цибулинного або часникового запаху і присмаку при введенні тіопенталу натрію. Введення барбітуратів в великі вени передпліччя, як правило, не супроводжується болем. Але при введенні в невеликі вени тильної сторони кисті або зап'ястя частота відчуття болю при введенні метогексітал приблизно вдвічі більше, ніж при ін'єкції тіопенталу натрію. Імовірність венозного тромбозу вище при використанні концентрованих розчинів.

Надзвичайно важливим є питання про ненавмисному введенні барбітуратів в артерію або під шкіру. Якщо в артерію або під шкіру вводиться 1% розчин оксібарбітуратов, то може спостерігатися помірний локальний дискомфорт без небажаних наслідків. Але якщо екстравазальна вводяться більш концентровані розчини або тіобарбітурати, то можуть виникнути біль, набряк і почервоніння тканин в місці введення і поширений некроз. Виразність цих симптомів залежить від концентрації і загального введеної кількості ЛЗ. Помилкове внутрішньоартеріальне введення концентрованих розчинів тіобарбітурати викликає інтенсивний артеріальний спазм. Це негайно супроводжується інтенсивної пекучим болем від місця ін'єкції до пальців, яка може зберігатися годинами, а також зблідненням. В умовах анестезії може спостерігатися плямистий ціаноз і потемніння кінцівки. В подальшому можуть відзначатися гіперестезія, набряк, обмеження рухливості. Зазначені прояви характеризують хімічний ендартеріїт з глибиною пошкодження від ендотелію до м'язового шару.

У найбільш важких випадках розвивається тромбоз, гангрена кінцівки, пошкодження нерва. З метою купірування судинного спазму і розведення барбітурату в артерію вводиться папаверин (40-80 мг в 10-20 мл фізіологічного розчину) або 5-10 мл 1% розчину лідокаїну. Зменшити спазм можуть також симпатична блокада (зірчастого ганглія або плечового сплетення). Наявність периферичного пульсу не виключає розвитку тромбозу. Профілактиці тромбозу може сприяти внутрішньоартеріальне введення гепарину, ГКС з подальшим системним їх призначенням.

При тривалому введенні барбітурати стимулюють підвищення рівня печінкових ферментів. Це чітко проявляється при призначенні підтримуючих доз і найбільш виражено при застосуванні фенобарбіталу. Відбувається також стимуляція і мітохондріальних ферментів. В результаті активації 5-амінолевулінат-синтетази прискорюється утворення порфірину і гема, що може загострити перебіг перемежающейся або сімейної порфірії.

Барбітурати, особливо у великих дозах, пригнічують функцію нейтрофілів (хемотаксис, фагоцитоз і ін.). Це призводить до ослаблення неспецифічного клітинного імунітету і захисного антибактеріального механізму.

Дані про канцерогенну, мутагенну дію барбітуратів відсутні. Несприятливого впливу на репродуктивну функцію не встановлено.

Взаємодія

Ступінь пригнічення ЦНС при використанні барбітуратів зростає при поєднанням використанні інших депресантів, таких як етанол, антигістамінні ЛЗ, інгібітори МАО, ізоніазид та ін. Спільне призначення з теофіліном зменшує глибину і тривалість ефекту тіопенталу натрію.

Навпаки, при тривалому використанні барбітурати викликають індукцію ферментів печінки і впливають на кінетику ЛЗ, які метаболізуються за участю системи цитохрому Р450. Так, вони прискорюють метаболізм галотана, оральних антикоагулянтів, фенітоїну, дигоксину, ЛС, що містять пропіленгліколь, кортикостероїдів, вітаміну К, жовчних кислот, але уповільнюють біотрансформацію трициклічнихантидепресантів.

Сприятливі поєднання

Як правило, барбітурати застосовуються для індукції анестезії. Для підтримки анестезії можуть використовуватися будь-які інші в / в і / або інгаляційні анестетики. Барбітурати при використанні з БД або опадами забезпечують обопільне зниження потреб кожного ЛЗ окремо. Вони також добре поєднуються з міорелаксантами.

[68], [69], [70], [71], [72], [73], [74]

Сполучення, що вимагають особливої уваги

Одночасне з барбітуратами використання для індукції інших анестетиків і опіоїдів збільшує ступінь депресії кровообігу і ймовірність апное. Це слід враховувати в ослаблених, виснажених хворих, пацієнтів похилого віку, пацієнтів із сольовим та супутніми серцево-судинними захворюваннями. Гемодинамічні ефекти барбітуратів значно посилюються на тлі дії пропранололу. Рентгеноконтрастні ЛЗ і сульфаніламіди, витісняючи барбітурати із зв'язку з білками плазми, збільшують частку вільної фракції ЛЗ, посилюючи їх ефекти.

[75], [76], [77], [78], [79], [80], [81]

Небажані поєднання

Спільне використання барбітуратів з ЛЗ, що мають подібне вплив на гемодинаміку (наприклад, з пропофолом), недоцільно. Тіопентал натрій не слід змішувати з кислими розчинами інших лікарських засобів, так як при цьому може випадати осад (наприклад, з суксаметонієм, атропіном, кетаміном, йодидами).

Застереження

Як і всі інші анестетики, барбітурати не можна застосовувати не навченим спеціально лицям і без наявності можливостей для проведення вентиляційної підтримки і купірування серцево-судинних зрушень. При роботі з барбітуратами необхідно враховувати наступні фактори:

• вік пацієнтів. Пацієнти літнього і старечого віку більш чутливі до барбітуратів через уповільнення міжсекторного перерозподілу. Крім того, у літніх частіше виникають парадоксальні реакції збудження на тлі застосування барбітуратів. У дітей відновлення після великих або повторних доз тіопенталу натрію може бути швидшим, ніж у дорослих. У немовлят до одного року відновлення після використання метогексітал відбувається швидше, ніж після тіопенталу натрію;
• тривалість втручання. При повторних введеннях або тривалої інфузії слід враховувати кумулятивний ефект усіх барбітуратів, включаючи метогексітал;
• супутні серцево-судинні захворювання. Барбітурати слід використовувати з обережністю у пацієнтів, для яких небажано збільшення ЧСС або зниження переднавантаження (наприклад, при гіповолемії, здавлюють перикардиті, тампонадісерця, стенозах клапанів, застійної серцевої недостатності, миокардиальной ішемії, блокадах, вихідної симпатикотонії). У пацієнтів з артеріальною гіпертонією гіпотензія більш виражена, ніж у нормотоников, незалежно від базисної терапії. При зниженому барорефлексов на тлі прийому бета-блокаторів або гіпотензивних ЛЗ центральної дії ефект буде більш вираженим. Зменшення швидкості введення індукційної дози оптимізує ситуацію. Гексобарбітал стимулює блукаючий нерв, тому при його застосуванні доцільно профілактичне введення М-холіноблокаторів;
• супутні захворювання органів дихання. Вважається, що тіопентал натрій і метогексітал є безпечними для пацієнтів з бронхіальною астмою, хоча, на відміну від кетаміну, вони не викликають бронходилатації. Проте барбітурати слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з бронхіальною астмою та хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ);
• супутні захворювання печінки. Барбітурати метаболізуються головним чином у печінці, тому не рекомендуються для застосування при вираженій її дисфункції. Тіопентал натрій до того ж може знижувати печінковий кровотік. Гипопротеинемия на тлі захворювань печінки призводить до збільшення частки незв'язаної фракції і посиленого ефекту ЛЗ. Тому у пацієнтів з цирозом печінки барбітурати повинні вводитися повільніше, в дозах, знижених на 25-50%. У пацієнтів з печінковою недостатністю тривалість ефекту може бути більше;
• супутні захворювання нирок. Гіпоальбумінемія на тлі уремії є причиною меншого зв'язування з білками і більшої чутливості до ЛЗ. Супутні захворювання нирок впливають на елімінацію гексаметоній;
• знеболення в пологах, вплив на плід. Тіопентал натрій не змінює тонус вагітної матки. Барбітурати проникають через плацентарний бар'єр, і їх вплив на плід залежить від введеної дози. В індукційній дозі 6 мг / кг при операції кесаревого розтину тіопентал натрій не робить шкідливого впливу на плід. Але в дозі 8 мг / кг спостерігається пригнічення життєдіяльності плода. Обмежене надходження барбітуратів в мозок плоду пояснюється швидким розподілом їх в організмі матері, плацентарної циркуляцією, печінковим кліренсом плода, а також розведенням ЛЗ кров'ю плода. Застосування тіопенталу натрію вважається безпечним для плоду, якщо він витягується в межах 10 хв після індукції. Т1 / 2 тіопенталу натрію у новонароджених після введення матері під час кесаревого розтину коливається від 11 до 43 год. Застосування тіопенталу натрію супроводжується меншим пригніченням функції ЦНС новонароджених, ніж індукція мідазоламу, але більшим, ніж при використанні кетаміну; обсяг розподілу тіопенталу натрію змінюється вже на 7-13-му тижні гестаційного періоду, і не дивлячись на збільшення СВ, потреба в барбітуратів у вагітних знижується приблизно на 20%. Застосування барбітуратів у годуючих матерів вимагає обережності;
• внутрішньочерепна патологія. Барбітурати широко застосовуються в нейрохірургії та нейроанестезіологія завдяки їх сприятливому впливу на МК, ЦПД, ПМОа, ВЧД і протисудомну активність. Метогексітал не слід застосовувати у пацієнтів з епілепсією;
• анестезія в амбулаторних умовах. Після одиночній болюсної дози метогексітал пробудження настає швидше, ніж після введення тіопенталу натрію. Незважаючи на це, відновлення психофізіологічних тестів і ЕЕГ-картини при застосуванні метогексітал відбувається повільніше, ніж при використанні тіопенталу натрію. Це є підставою для рекомендації пацієнтам утриматися від керування транспортним засобом протягом 24 годин після загальної анестезії.

[82], [83], [84], [85], [86], [87], [88], [89], [90]