Мукополісахаридоз, тип II: причини, симптоми, діагностика, лікування

Мукополісахарідоз, тип II (синоніми: недостатність ферменту лізосомної ідуронат-2-сульфатази (aL-ідуроносульфатсульфатази), синдром Гунтера (Хантера)).

Мукополісахарідоз, тип II - зчеплене з Х-хромосомою рецесивне захворювання, що виникає в результаті зниження активності лізосомної ідуронат-2-сульфатази, яка бере участь в метаболізмі гликозаминогликанов. Для МПС II характерні прогресуючі психоневрологічні порушення, гепатоспленомегалія, серцево-легеневі розлади, кісткові деформації. До теперішнього моменту описано 2 випадки захворювання у дівчаток, пов'язаних з інактивацією другий, нормальної, Х-хромосоми.

ICD-10 код

• Е76 Порушення обміну глікозаміногліканів.
• Е76.1 Мукополісахарідоз, тип II.

Епідеміологія

Мукополісахарідоз II - панетнічна захворювання з середньою частотою зустрічальності в світі до 1 на 75 000 живих новонароджених хлопчиків. Частота захворювання в популяції коливається від 1 на 165 000 (Австралія) до 1 на 34 000 (Ізраїль) живих новонароджених хлопчиків.

Причини і патогенез мукополисахаридоза II

Розвиток мукополисахаридоза II обумовлено мутаціями в структурному гені лізосомної ідуронат-2-сульфатази - IDS, розташованому на довгому плечі Х-хромосоми в локусі Xq28. В даний час описано понад 300 різних мутацій в гені IDS. 53,4% мутацій становлять точкові (міссенс і нонсенс) мутації, 26,1% - дрібні делеції і вставки, 11,2% - великі делеції і перебудови гена IDS, 9,3% - мутації сайтів сплайсингу. Більшість знайдених мутацій унікальні. Для пацієнтів Росії ДНК-аналіз гена IDS показав, що великі делеції і перебудови гена IDS становлять лише 5,4% числа знайдених мутацій.

У літературі описані відносно часті мутації в гені IDS, що утворюються в районі CpG динуклеотид (так звані «гарячі точки» мутагенезу). Частота таких мутацій становить 15,2%. За сукупністю даних різних лабораторій світу, близько 5% випадків хвороби Гунтера обумовлено мутаціями, що виникли de novo. Мутації в гені лізосомної ідуронат-2-сульфатази призводять до порушення структури і / або функції ферменту і накопичення в лізосомах гликозаминогликанов - дерматансульфата і гепарансульфату. Патогенез синдрому Гунтера подібний до патогенезу синдрому Гурлер.

Симптоми мукополисахаридоза II

Клінічний фенотип виключно гетерогенний і досить умовно поділяється на важку і легку форми, представляючи насправді континуум розрізняються по тяжкості клінічних фенотипів. У пацієнтів з тяжкою формою мукополисахаридоза II спостерігають подібні з синдромом Гурлер клінічні симптоми, але при синдромі Гунтера не зустрічається помутніння рогівки і прогресування захворювання більш повільне. Зазвичай важка форма синдрому Гунтера маніфестує у віці від 1 до 3 років. У таких хворих до другого року життя з'являються зміна рис обличчя за типом гарголоілізма, затримка росту, ознаки множинного кісткового дизостоз, зниження інтелекту. Часто виявляють «монголоїдні плями» в попереково-крижової області, гірсутизм, огрубіння і потовщення шкіри. У деяких хворих відзначають локальні зміни на шкірі у вигляді утворень, що нагадують морську гальку кольору слонової кістки, розташованих зазвичай в межлопаточной області, області грудини, шиї і симетрично по задній пахвовій лінії. Такі шкірні зміни специфічні для даного типу мукополисахаридоза. У більшості пацієнтів спостерігають гастроентерологічні порушення у вигляді хронічної діареї. Серед неврологічних порушень часто спостерігають симптоми прогресуючої сполученої гідроцефалії, спастическую Параплегія в результаті компресії спинного мозку і прогресуючу приглухуватість. Так само як при синдромі Гурлер. Відзначають гепатоспленомегалію, тугоподвижность великих і дрібних суглобів, серцево-легеневі розлади. Летальний результат зазвичай настає на другому десятилітті життя від прогресуючих неврологічних порушень.

Легка форма має велику схожість з синдромом Шейе (МПС IS); для неї характерний нормальний інтелект з повільно прогресуючою соматичною патологією і повільно прогресуючий множинний кістковий дизостоз. Захворювання маніфестує у віці 3-8 років або в разі доброякісних форм в 10-15 років. Основні клінічні симптоми даної форми хвороби - обструктивний синдром верхніх дихальних шляхів, набуті вади серця, зниження слуху, тугоподвижность суглобів. Тривалість життя варіює в дуже широких межах і залежить від тяжкості соматичної патології: вона може бути нормальною (описаний хворий 87 років), але може бути істотно скорочена (друге-третє десятиліття життя). Найбільш часта причина смерті - серцева недостатність або обструкція дихальних шляхів.

Діагностика мукополисахаридоза II

Лабораторні дослідження

Для підтвердження хвороби Гунтера проводять визначення рівня екскреції глікозаміногліканів з сечею і вимір активності лізосомної ідуронат-2-сульфатази. У разі мукополисахаридоза II в сечі зростає сумарна екскреція глікозаміногліканів і відбувається гіперекскреція дерматансульфата і гепарансульфату. Активність ідуронат-2-сульфатази вимірюють в лейкоцитах або культурі шкірних фібробластів з використанням штучного флюорогенного субстрату. З огляду на переважання унікальних мутацій в гені IDS, проведення ДНК-аналізу являє собою досить тривалу і складну діагностичну процедуру. Визначення молекулярних дефектів, що призводять до хвороби Гунтера, представляє скоріше науково-дослідницький інтерес, сприяє розумінню фенотип-генотипических кореляцій при захворюваннях і, можливо, створення певних критеріїв відбору для подальшого ефективного лікування. При необхідності для лікування, визначення носійства або якщо в обтяжених сім'ях планується пренатальна діагностика, можливе виконання індивідуального пошуку сімейних мутацій.

У разі мукополисахаридоза II можна також застосовувати методи непрямої ДНК-діагностики, заснованої на дослідженні локусів Х-хромосоми, розташованих близько до гену IDS.

Пренатальна діагностика можлива шляхом вимірювання активності ідуронат-2-сульфатази в біоптаті ворсин хоріона на 9-11-му тижні вагітності і / або визначення спектру ГАГ в амніотичної рідини на 20-22-му тижні вагітності. Для сімей з відомим генотипом або інформативним розподілом поліморфних маркерів Х-хромосоми можливе проведення ДНК-діагностики на ранніх термінах вагітності.

Функціональні дослідження

При МРТ головного мозку у пацієнтів з мукополісахаридозом II виявляють підвищення інтенсивності сигналу в проекції білої речовини, вентрікуломегалію, розширення периваскулярних і субарахноїдальних просторів.

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика проводиться як всередині групи мукополисахаридозов, так і з іншими лізосомними хворобами накопичення: муколіпідозов, галактосіалідозом, сіалідозом, маннозідозом, фукозідозом, GM1-Гангліозідози.

Лікування мукополисахаридоза II

Проводиться симптоматична терапія. Препарат ідурсульфаза (елапраза) зареєстрований в країнах Європи, США для лікування мукополисахаридоза, тип II (хвороба Гунтера). Препарат показаний для корекції легких і середніх за тяжкістю форм захворювання і екстраневральних ускладнень при важкій формі. Препарат водиться щотижня, внутрішньовенно, крапельно, в дозі 2 мг / кг.

[1], [2], [3], [4]