Дефіцит С1-інгібітора.

Дефіцит Cl-інгібітору (С1І) призводить до виникнення характерного клінічного синдрому - спадкового ангіоневротичного набряку (НАО). Основним клінічним проявом спадкового ангіоневротичного набряку є рецидивні набряки, які можуть загрожувати життю хворого при розвитку в життєво важливих локалізаціях.

Патогенез дефіциту Cl-інгібітора

Причиною дефіциту є мутація гена Cl-інгібітора - серинових протеази, інактивуючої С1r і Cls компоненти комплементу, а також калікреїн-кінінової систему і активовані фактори XI і XII коагуляционного каскаду. Хоча С1-інгібітор не є значущим інгібітором плазміну, він споживається плазміном, і в його відсутність активація плазміну є одним з найбільш важливих тригерів епізодів набряків. Основною причиною підвищення судинної проникності при НАО є надлишок брадикинина, що є наслідком надмірного протеолізу високо-молекулярного кининогена КАЛІКРЕЇН.

Природжений дефіцит С1І є аутосомно-домінантним захворюванням з однаковим расовими і статевим поширенням і є найбільш часто зустрічається з усіх дефектів системи комплементу. У хворих зі спадковим ангіоневротичним набряком розрізняють три основних типи дефектів: в 85% випадків відзначається зниження або відсутність Cl-інгібітора внаслідок порушеною транскрипції; при наявності міссенс-мутації в активному центрі концентрація Cl-інгібітора може бути нормальна або навіть підвищена, проте білок є нефункціональним. НАО третього типу викликано наявністю аутоантитіл до С1-інгібітору.

Симптоми дефіциту Cl-інгібітора

Ознаки захворювання у хворих зі спадковим ангіоневротичним набряком відзначаються, в основному, в перші роки життя. У більшості описаних в літературі випадків маніфестація захворювання наступала до 18 років життя пацієнта, хоча відомі випадки первинного виявлення захворювання у віці 52 років. Клінічно спадковий ангіоневротичний набряк характеризується набряками різних частин тіла. Набряки наступають стрімко, досягають максимуму протягом 1-2 днів і мимоволі дозволяються через 3-4 дня. Набряки зазвичай не супроводжуються висипом, свербінням, порушенням забарвлення шкірних покривів, больовими симптомами. Однак набряки стінки кишечника можуть проявлятися сильними болями в животі. У зв'язку з цим пацієнти з такого роду проявами спадкового ангіоневротичного набряку є частими об'єктами оперативних втручань. У деяких хворих порушення апетиту, блювота і спастичний біль в животі є єдиними клінічними проявами спадкового ангіоневротичного набряку, при повній відсутності набряку підшкірної клітковини. Набряки гортані нерідко ведуть до летального результату, особливо серед дітей молодшого віку. Фактори, що провокують набряки, не визначені, хоча часто хворі пов'язують атаки зі стресом, незначною травмою, як правило, при набряках кінцівок. Набряки обличчя і дихальних шляхів можуть виникати після видалення зубів або тонзилектомії.

Діагностика дефіциту Cl-інгібітора

Нормальний рівень Cl-І становить 0,15-0,33 г / л для дорослих і 0,11-0,22 г / л для дітей. Функціональна активність Cl-І у дітей першого року життя становить 47-85% від тієї від дорослих. Зниження концентрації С1І або значне зниження функціональної активності С1І є діагностичним. Під час гострого нападу спадкового ангіоневротичного набряку має місце значне зниження гемолитических титрів С4 і С2, причому, на відміну від хворих на системний червоний вовчак та іншими імунокомплексними захворюваннями, рівень С3 залишається нормальним. У зв'язку з аутосомно-домінантним типом успадкування у хворих зі спадковим ангіоневротичним набряком часто є позитивний сімейний анамнез.

Лікування дефіциту Cl-інгібітора

Різного роду препарати пропонувалися для терапії спадкового ангіоневротичного набряку. Їх можна розділити на наступні групи:

Андрогени. У I960 році вперше показав, що метілтестостерон має вражаючий профілактичний ефект на тяжкість і частоту нападів НАО. У 1963 році був отриманий синтетичний аналог метінілтестостерона Даназол. Первинними фармакологічними діями препарату є пригнічення гонадотропіну, пригнічення синтезу статевих гормонів, конкурентне зв'язування з прогестеронові і андрогенові рецепторами. Даназол застосовується в лікуванні ендометріозу, гінекомастії, підвищених крововтрат пов'язаних з менструаціями, гемофілії А і Б для зниження кровоточивості і при ідіопатичною тромбоцитопенії, де препарат може сприяти збільшенню числа тромбоцитів. Як було показано, Даназол підвищує концентрацію Cl-І у більшості пацієнтів зі спадковим ангіоневротичним набряком. Хоча Даназол є одним з найбільш часто вживаних засобів в профілактичної терапії спадкового ангіоневротичного набряку, механізм його дії залишається невідомим. На жаль, при тривалому профілактичному застосуванні відзначається наявність типових для препаратів типу андрогенів побічних ефектів. Має місце тенденція до ожиріння, аменорея, зниження лібідо, підвищення амінотрансфераз і холестерину, м'язові спазми, міалгія, підвищена стомлюваність, головні болі. Особливо обмежено застосування препарату у дітей та вагітних жінок.

Антіфібрінолітічесніе препарати. Перше успішне застосування антифібринолітичних препаратів при спадковому ангіоневротичний набряк було описано шведськими лікарями. Альфа-амінокапронова кислота, що є інгібітором плазміну, а також транексамова кислота можуть з частковим успіхом застосовуватися для профілактики нападів спадкового ангіоневротичного набряку, особливо при неможливості використання даназола. При гострих нападах спадкового ангіоневротичного набряку терапія цими препаратами неефективна. Альфа-амінокапронова кислота має наступні побічні ефекти: нудота, головний біль, діарея, міозити, тенденцію до розвитку тромбозів.

Трансфузии свіжої плазми і очищеного Cl-І. Як правило, при атаці спадкового ангіоневротичного набряку переливання свіжозамороженої плазми знижує інтенсивність прояву набряків за лічені хвилини. Однак, свіжозаморожена плазма, яка містить С1-І, містить і всі інші компоненти комплементу, наявність яких в переливати препарат може погіршити стан хворого. Більш того, свіжозаморожена плазма є можливим джерелом таких вірусних інфекцій, як ВІЛ, гепатит В і С. За останні роки в багатьох країнах з успіхом застосовується кріопреципітат Cl-І. З усіх точок зору С1-І є ідеальним препаратом для хворих з великим ризиком розвитку набряків верхніх дихальних шляхів і для пацієнтів, у яких застосування даназола не веде до збільшення концентрації С1-І, або протипоказано.

Підсумовуючи вищесказане, необхідно взяти до уваги трифазний підхід до терапії спадкового ангіоневротичного набряку: тривалу профілактичну терапію, профілактичну терапію короткими курсами перед плановим втручанням і терапію гострих нападів спадкового ангіоневротичного набряку. В даний час тривала профілактична Терапія здійснюється андрогенами і антифібринолітиками препаратами. Профілактичну терапію короткими курсами, в основному, у хворих зі спадковим ангіоневротичним набряком піддаються зуболікарським і хірургічних процедур, а також терапію жизнеугрожающих набряків проводять свіжозамороженої плазмою і, співали доступний, кріоконцентратом С1-І.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]