Дефіцит літію та початок хвороби Альцгеймера: що було виявлено та чому це важливо

У мозку мишей брак власного літію (не літію в таблетках, а того, що циркулює в організмі в крихітних кількостях) прискорює ключові ознаки хвороби Альцгеймера — більше амілоїду та фосфо-тау, запалення мікроглії та астроцитів, втрату синапсів, аксонів та мієліну, а також втрату пам'яті. Заміна цього «ендолітію» невеликими дозами спеціальної форми, яка називається оротатом літію, запобігає і навіть частково відновлює ці зміни в моделях хвороби Альцгеймера та у старіючих здорових мишей. Механічно, частина ефекту відбувається через пригнічення кінази GSK3β, яка давно бере участь у патогенезі захворювання. Дослідження опубліковано в журналі Nature.

Що саме зробили вчені?

• Раціон мишей дефіциту літію призвело до зниження рівня літію в корі головного мозку приблизно на 50%. Це призвело до прискорення процесів, подібних до хвороби Альцгеймера, у тварин: амілоїдних бляшок, фосфо-тау-протеїну, нейрозапалення, втрати синапсів/мієліну та зниження когнітивних здібностей. Деякі з цих ефектів були пов'язані з активацією GSK3β.
• Вони провели одноядерне РНК-секвенування (по суті, вони «сканували» активність генів за типами клітин мозку) і побачили, що при дефіциті літію транскриптомні зрушення в багатьох популяціях клітин перетинаються зі зрушеннями при хворобі Альцгеймера.
• Вони спробували оротат літію (LiO), органічну сіль літію, яка менш схильна до прилипання до амілоїду, ніж стандартний карбонат літію (LiC). У низьких дозах, які підтримували рівень літію в «природному» діапазоні, LiO запобігав та/або звертав патологію та втрату пам'яті у мишей з хворобою Альцгеймера, а також зменшував вікове запалення у нормальних мишей.

Чому саме «оростат»?

Існує давня ідея: літій допомагає при нейродегенерації (він також є психіатричним препаратом). На практиці клінічне застосування карбонату літію часто стикається з двома проблемами:

1. Токсичність при фармакологічних дозах (нирки, щитовидна залоза).
2. У мозку з амілоїдом літій з карбонату, здається, затримується в бляшках і менш здатний досягти решти тканини.

Автори показали фізико-хімічні відмінності: органічні солі (включаючи Li2O2) мають нижчу провідність/іонізацію та менше зв'язуються з Aβ-олігомерами, тому вони менш схильні до «застрягання» в бляшках → більше літію доступно в неураженій тканині. При мікрозондовому картуванні на мишах Li2O2 показав нижче співвідношення «бляшка/небляшка» та вищий рівень літію у здорових фракціях гіпокампу порівняно з LiC.

Що саме покращилося у мишей?

• Менше амілоїду та фосфо-тау, більше постсинаптичного білка PSD-95.
• Кращий мієлін та більше олігодендроцитів у мозолистому тілі.
• Менш активована мікроглія та астроцити (Iba1, GFAP), нижчі рівні прозапальних цитокінів (IL-6, IL-1β).
• Мікроглія була більш активною у захопленні та використанні Aβ (як in vivo у старих мишей, так і в клітинних аналізах).
• Пам'ять відновлювалася навіть після початку лікування LiO на пізніх стадіях амілоїдної патології (тест водного лабіринту Морріса) без змін загальної активності/тривожності.

На молекулярному рівні LiO знижував активність GSK3β (включаючи фосфорильовану активну форму) та збільшував ядерний β-катенін, очікувані маркери інгібування шляху, через який літій може впливати на тау-білок та пластичність.

Як це стосується людей?

• Робота показує, що гомеостаз літію — це не дрібниця: його порушення може бути ранньою ланкою патогенезу хвороби Альцгеймера (принаймні на моделях). Замісна «мікродозована» терапія солями, що обходять амілоїд, виглядає як перспективний профілактичний або терапевтичний підхід — знову ж таки: на моделях.
• Важливо: це не про «вживання літієвих добавок». Низькі рівні, порівнянні з природними, працювали на мишах; безпека/ефективність для людей не доведена. Класичний карбонат у терапевтичних концентраціях — це інша доза та ризики (нирки, щитовидна залоза), а оротат — це інша сіль, і його кінетика/безпека при тривалому застосуванні у людей похилого віку клінічно не вивчалася.

Обмеження та що далі

• Це дослідження на мишах + ядерне секвенування мишей; подібні результати потребують підтвердження на людях.
• Автори ретельно підібрали дози та схеми лікування. Їх не можна переносити «як є» в клініку: необхідні фаза I–III, суворий моніторинг безпеки (електроліти, нирки, щитовидна залоза) та біомаркери розподілу літію в мозку.
• Цікаві питання на майбутнє:
  • Чи можливо неінвазивно контролювати "літій у мозку"?
  • Чи цей підхід вже працює при легких когнітивних порушеннях?
  • Чи допомагає це при інших "амілоїдних" станах або при посттравматичних змінах мікроглії?
  • Чи існують генетичні/метаболічні фактори, що впливають на гомеостаз літію?

Висновок

Робота м’яко підштовхує до ідеї: не лише амілоїд і тау-білок, але й мікроскопічні зрушення в елементарному складі мозку (літій!) можуть суттєво змінити траєкторію розвитку хвороби. І якщо вдасться відновити «правильний» літієвий фон виміряним та безпечним способом — особливо за допомогою солей, які не прилипають до бляшок — це може перетворитися на новий клас профілактики та терапії хвороби Альцгеймера. Наразі це гарна, перевірена історія на тваринах, але достатньо переконлива, щоб перенести її на людей.