Коли важливо, звідки у вас ген: Як «батьківське походження» змінює наші риси

Одна й та сама літера ДНК може діяти по-різному залежно від того, від кого вона успадкувала вас – від мами чи тата. Це називається ефектом батьківського походження (POE). Класичним прикладом є імпринтинг: у деяких частинах геному працює лише материнська або батьківська копія гена. Нове дослідження, опубліковане в Nature, показує, що такий вплив має значний вплив на ріст, метаболізм та інші складні ознаки – і це мало місце у сотень тисяч людей, навіть без ДНК їхніх батьків.

Чому це важливо?

Більшість генетичних досліджень припускають просту модель: вплив варіанта залежить лише від того, скільки його копій у вас є (0, 1 або 2) — і не має значення, від кого ви успадкували ці копії. Але природа іноді грає в більш тонку гру. Згідно з гіпотезою еволюції про «батьківський конфлікт», батьківські алелі з більшою ймовірністю «підштовхуватимуть» потомство до зростання та споживання ресурсів, тоді як материнські алелі з більшою ймовірністю їх зберігатимуть. Якщо це правда, ми повинні побачити протилежний вплив варіантів «матері» та «батька» на ознаки, пов'язані з ростом та метаболізмом. Досі було мало переконливих даних щодо широкого спектру ознак: біобанки мають генотипи учасників, але зазвичай не генотипи їхніх мам і тат.

Головний трюк: як зрозуміти, звідки взявся алель, не знаючи генотипів батьків

Автори запропонували елегантний метод «сурогатних батьків». Спочатку вони зшивають людські хромосоми у дві довгі гаплотипні «стрічки» – умовно «ліву» та «праву» половини геному. Потім вони з'ясовують, яка з цих стрічок найчастіше збігається з групою родичів по материнській чи батьківській лінії. Для цього вони використовують:

• збіги на Х-хромосомі у чоловіків та мітохондріальна ДНК (завжди материнська) для позначення «материнської сторони»;
• інформація про статеві відмінності на карті рекомбінації братів і сестер для позначення регіонів як материнських або батьківських;
• міжхромосомне «фазування» в регіонах, спільних з двоюрідними/двоюрідними братами та сестрами в біобанку.

Таким чином, вони змогли визначити батьківське походження алелів для 109 385 учасників британського біобанку – без жодного батьківського генотипу. Потім вони перевірили результати в естонському біобанку (до 85 050 осіб) та норвезькій когорті MoBa (42 346 дітей з батьками).

Що саме ви шукали?

Команда провела два великих сканування геному:

1. 59 складних ознак (зріст, індекс маси тіла, діабет 2 типу, ліпіди крові тощо) – порівнюючи, наскільки сильніший кожен варіант, якщо він успадковується від матері, порівняно з батьком.
2. >14 000 pQTL – генетичний вплив на рівень білка в крові.

Мета: знайти області, де копії «мами» та «тата» створюють різні, навіть протилежні ефекти.

Ключові результати

• Було виявлено понад 30 стійких сигналів POE за різними ознаками та білками, зі значною часткою в рості/IGF-1 та метаболізмі (наприклад, діабет 2 типу та тригліцериди). У більш ніж третині локусів вплив алелів «матері» та «батька» був у протилежних напрямках, як і передбачала гіпотеза конфлікту.
• Валідація пройшла вражаюче: ≈87% протестованих асоціацій було підтверджено в незалежних когортах.
• Безбатьківський підхід масштабується до біобанків: він збільшив вибірку біобанку Великої Британії до приблизно 109 000 осіб і, в поєднанні з реплікаціями, дав аналіз до 236 781 учасника.

Що це означає на практиці?

• Медична генетика. Для низки ознак прогнози полігенних моделей можна покращити, враховуючи, від кого успадковується алель. Уявіть собі двох людей з ідентичними варіантами, але один отримав «ризик» від матері, інший — від батька. Їхні фактичні ризики можуть відрізнятися, особливо для метаболічних фенотипів.
• Біологія розвитку. У реальних даних про людей ми бачимо ознаки давнього еволюційного «торгу» між батьківськими стратегіями: ріст, енергія, резерви. Це не просто «підручниковий» імпринтинг; деякі POE виникають поза класичними імпринтованими кластерами, що натякає на додаткові механізми (регуляція в трансі, вплив навколишнього середовища, батьківське виховання).
• Біобанки та епідеміологія. З'явилися інструменти для вивчення POE у великих наборах даних, де сімейні генотипи недоступні. Це відкриває шлях для переоцінки відомих сигналів GWAS з точки зору материнського/батьківського впливу.

Важливі застереження

• Хоча частина ПОЕ пояснюється імпринтингом, не вся – можливі також канали навколишнього середовища (батьківська опіка, внутрішньоутробні фактори). Повністю їх розрізнити важко навіть за допомогою нових методів.
• Ефекти, як і у звичайних GWAS, невеликі за розміром: це штрихи в полігенній картині, а не «перемикачі долі».
• Метод вимагає якісного фазування та достатньої кількості родичів у базі даних; у популяціях з меншими біобанками «маркування» батьків може бути складнішим.

Що далі?

Інтегрувати POE в полігенні ризики для певних захворювань (діабет 2 типу, дисліпідемії) та перевірити, чи покращує це стратифікацію ризику в клініці. 2) Співвіднести локуси POE з тканинно-специфічними картами імпринтингу, метилювання та експресії для розуміння механізму. 3) Розширити підхід на більш різноманітні популяції, де різні патерни спорідненості та частоти алелів.

Висновок

Ця робота переконливо показує, що в генетиці людини важливий не лише набір алелів, а й їх походження. Для низки ключових ознак, від зросту до ліпідного обміну, походження батьків дійсно змінює рівняння. І тепер у нас є потужний спосіб пояснити це — навіть коли генотипи батьків ніде не знайдено.