Променева терапія допомагає подолати стійкість до імунотерапії при деяких видах раку

Активуючи імунну систему, променева терапія робить певні пухлини, стійкі до імунотерапії, сприйнятливими до лікування, що призводить до позитивних результатів для пацієнтів, згідно з новим дослідженням, проведеним вченими з Інституту імунної онкології Блумберга-Кіммеля при Онкологічному центрі Джонса Гопкінса Кіммеля та Нідерландського інституту раку.

У дослідженні, опублікованому в журналі Nature Cancer, вчені детально вивчили молекулярну біологію недрібноклітинного раку легенів, щоб з'ясувати, що відбувається на клітинному та молекулярному рівні з часом, коли рак лікують або променевою терапією з подальшою імунотерапією, або лише імунотерапією.

Вони виявили, що променева терапія в поєднанні з імунотерапією індукувала системну протипухлинну імунну відповідь при раку легенів, яка зазвичай не реагує на імунотерапію. Комбінована терапія також показала покращену клінічну відповідь у пацієнтів, пухлини яких мали ознаки резистентності до імунотерапії.

Клінічно результати свідчать про те, що променева терапія може допомогти подолати резистентність до імунотерапії у деяких пацієнтів.

«Для підгрупи раку легень, де ми зазвичай не очікуємо терапевтичної відповіді, променева терапія може бути особливо ефективною, допомагаючи обійти первинну резистентність до імунотерапії; це також може стосуватися набутої резистентності», — сказав старший автор дослідження Вальсамо («Ельза») Анагносту, доктор медичних наук, доктор філософії, співдиректор Програми пухлин верхніх повітряних шарів та травного тракту, директор Біоархіву торакальної онкології, керівник Групи аналітики прецизійної онкології, співдиректор Групи молекулярної онкології та співдиректор Центру прецизійної медицини раку легень Університету Джонса Гопкінса.

Вчені давно намагаються краще зрозуміти, чому деякі пухлини стають стійкими до імунотерапії — стратегії лікування, яка використовує власну імунну систему організму для боротьби з раковими клітинами, — і як перервати цю стійкість.

Променева терапія була запропонована як можливий спосіб викликати системну імунну відповідь за допомогою унікального явища, яке називається абскопальним ефектом.

Опромінення первинного вогнища пухлини зазвичай знищує пухлинні клітини та вивільняє їхній вміст у місцеве мікрооточення. Іноді імунна система розпізнає цей вміст, «вивчає» молекулярний відбиток пухлини, а потім активує імунні клітини по всьому тілу для атаки ракових клітин в інших ділянках пухлини, на які не впливало випромінювання, включаючи ті, що знаходяться далеко від первинного вогнища.

Через цей ефект променева терапія потенційно може покращити ефективність імунотерапії проти раку навіть у ділянках, які не були опромінені. Однак мало що відомо про молекулярну біологію абскопального ефекту або про те, як передбачити, коли і у яких пацієнтів він виникне.

Щоб вивчити це явище, Анагносту та її колеги отримали зразки у пацієнтів з раком легенів у різний час протягом лікування та з різних ділянок тіла, а не лише з первинної пухлини.

Вони співпрацювали з Віллемійном Тіленом та Полом Баасом з Нідерландського інституту раку, які проводили клінічне випробування фази II, що вивчало ефект променевої терапії з подальшою імунотерапією, зокрема інгібітором PD-1 пембролізумабом.

За допомогою Тілена та Бааса команда Анагносту проаналізувала 293 зразки крові та пухлини у 72 пацієнтів, взяті на початку дослідження та через три-шість тижнів після початку лікування. Пацієнти контрольної групи отримували лише імунотерапію, тоді як експериментальна група отримувала променеву терапію з подальшою імунотерапією.

Потім команда провела мульти-омічний аналіз зразків, тобто поєднала різноманітні інструменти «-оміки», включаючи геноміку, транскриптоміку та різні клітинні аналізи, щоб глибоко охарактеризувати те, що відбувається з імунною системою системно та в локальному мікросередовищі пухлин, які не зазнали безпосереднього впливу опромінення.

Зокрема, команда зосередилася на імунологічно «холодних» пухлинах — пухлинах, які зазвичай не реагують на імунотерапію. Ці пухлини можна ідентифікувати за певними біомаркерами: низьке мутаційне навантаження, відсутність експресії білка PD-L1 або наявність мутацій у сигнальному шляху Wnt.

Після опромінення та імунотерапії команда виявила, що «холодні» пухлини, ті, що знаходяться далеко від місця опромінення, зазнали значної реорганізації мікрооточення пухлини. Анагносту описує це як «розігрівання» пухлин — перехід від низької або відсутньої імунної активності до запалених ділянок з вираженою імунною активністю, включаючи розширення нових та вже існуючих популяцій Т-клітин.

«Наші результати підкреслюють, як радіація може посилити системну протипухлинну імунну відповідь при раку легенів, який навряд чи реагуватиме лише на імунотерапію», — сказав провідний автор дослідження Джастін Хуанг, який керував мультиомічним аналізом.

«Наша робота підкреслює цінність міжнародної та міждисциплінарної співпраці у перенесенні знань з біології раку на клінічний рівень». Хуанга було нагороджено дослідницькою премією Поля Ерліха 2025 року на знак визнання проривних відкриттів молодих дослідників та їхніх керівників Медичної школи Університету Джонса Гопкінса.

Працюючи з Келлі Сміт, доктором філософії, доцентом онкології в Онкологічному центрі Кіммеля та дослідником Інституту імунної онкології Блумберга-Кіммеля, команда Анагносту зосередилася на пацієнтах, які досягли довгострокового виживання завдяки комбінованій променевій та імунотерапії, та провела функціональний тест, щоб побачити, що Т-клітини цих пацієнтів роблять в організмі.

У клітинних культурах вони підтвердили, що Т-клітини, що розмножувалися у пацієнтів, які отримували променеву та імунотерапію, справді розпізнавали специфічні неоантигени, пов'язані з мутаціями в пухлинах пацієнтів.

Зрештою, відстежуючи результати лікування пацієнтів у клінічному випробуванні, команда зазначила, що пацієнти з імунологічно холодними пухлинами, які були «розігріті» променевою терапією, мали кращі результати лікування, ніж ті, хто не отримував променевої терапії.

«Це було неймовірно захопливо і справді завершило весь процес», — каже Анагносту. «Ми не лише задокументували абскопальний ефект, але й пов’язали імунну відповідь із клінічними результатами пухлин, які зазвичай не реагують на імунотерапію».

Використовуючи зразки з тих самих когорт пацієнтів, команда зараз працює над картуванням реакції організму на імунотерапію шляхом виявлення циркулюючої пухлинної ДНК (цДНК) у крові. Робота була представлена 28 квітня на щорічній зустрічі Американської асоціації дослідження раку в Чикаго.