Нові публікації
Мембранний холестерин: нова мішень при колоректальному раку
Останній перегляд: 09.08.2025
Весь контент iLive перевіряється медичними експертами, щоб забезпечити максимально можливу точність і відповідність фактам.
У нас є строгі правила щодо вибору джерел інформації та ми посилаємося тільки на авторитетні сайти, академічні дослідницькі інститути і, по можливості, доведені медичні дослідження. Зверніть увагу, що цифри в дужках ([1], [2] і т. д.) є інтерактивними посиланнями на такі дослідження.
Якщо ви вважаєте, що який-небудь з наших матеріалів є неточним, застарілим або іншим чином сумнівним, виберіть його і натисніть Ctrl + Enter.
Колоректальний рак (КРР) часто асоціюється з мутаціями в гені-супресорі APC, що призводить до неконтрольованої активації сигналізації Wnt та росту пухлини. У новому огляді, опублікованому в журналі Trends in Pharmacological Sciences, Чо та ін. детально описують, як дефекти APC призводять до накопичення вільного холестерину на клітинній мембрані, що, змінюючи фізико-хімічні властивості ліпідного бішару, посилює сигналізацію Wnt через ключовий медіатор Disheveled (Dvl) та транскриптор β-катенін.
Що відбувається на рівні мембрани?
Регуляція холестерину за допомогою APC
У нормі АПК бере участь в ендоцитозі та утилізації мембранного холестерину, підтримуючи його оптимальний рівень.
Коли APC мутує, цей контроль порушується, і надлишок вільного холестерину злипається в ділянках мембрани.
Герметизація мембран та локалізація Dvl
Збільшена частка холестерину робить мембрану жорсткішою та сприяє кластеризації мікродоменів, де розташовані сайти зв'язування Wnt-рецепторів.
Dvl, центральний адаптер у шляху Wnt, тісно зв'язується з цими доменами, що посилює його сигналізацію до β-катеніну.
Активована трансдукція
Тривала активація Dvl збільшує рівень цитозольного β-катеніну, його транслокацію до ядра та ініціацію проліферативної транскрипції, що стимулює ріст і виживання ракових клітин.
Експериментальні дані та терапевтичні стратегії
- Органоїди та клітинні лінії: При обробці специфічними лігандами, що передають холестерин, або стабілізаторами мембран ми спостерігали зменшення кластеризації Dvl, падіння активності β-катеніну та пригнічення росту органоїдів CRC.
- Мишачі моделі: Системне або місцеве введення препаратів, що витісняють холестерин з мембранних мікродоменів, призвело до уповільнення прогресування пухлини на 40–60% без значної токсичності для нормальних тканин.
Переваги нового підходу
Замість безпосереднього впливу на β-катенін
, популярні, але важкодоступні внутрішньоклітинні онкопротеїни замінюються мембранним холестерином, більш доступною мішенню.Висока селективність
– завдяки локальній доставці (гідрогелі, ліпосоми) вдається обмежити дію препаратів у зоні пухлини, уникаючи системних ефектів.Зміна положення
– багато статиноподібних та мембраностабілізуючих сполук вже схвалені для інших показань і можуть бути швидко протестовані в клініці колоректального раку.
Цитати авторів
«Втрата APC — це не лише молекулярна помилка дитинства в шляху Wnt, але й мембранний феномен: надлишок вільного холестерину встановлює жорсткість ліпідного бішару та посилює локальну активацію Dvl», — пояснює А. Еразо-Оліверас, старший автор огляду.
«Вплив на мембранний холестерин відкриває новий шлях для прецизійної терапії колоректального раку: набагато легше втрутитися у склад мембрани, ніж шукати ядро β-катеніну», – додає В. Чо.
Наступні кроки
- Клінічні випробування: фаза I/II для модуляторів холестерину в поєднанні з хіміотерапією та імунотерапією.
- Індивідуалізація лікування: стратифікація пацієнтів за мутацією APC та статусом мембранного холестерину для максимальної користі.
- Моніторинг безпеки: вивчення впливу довготривалої модуляції рівня холестерину на функції інших тканин.
Це відкриття не лише пояснює новий механістичний аспект активації Wnt при колоректальному раку, але й прокладає шлях для «мембранної терапії», де холестерин стає ахіллесовою п'ятою пухлини.