Наночастинки цинку атакують ракові клітини на метаболічному фронті

Вчені з Шеньянського фармацевтичного університету (Китай) опублікували розширений огляд використання наноматеріалів на основі цинку в боротьбі з раком у тераностиці, розкриваючи їхні унікальні механізми дії, успішні доклінічні приклади та основні труднощі на шляху до клініки.

Чому саме цинк?

Ракові клітини метаболізують енергію таким чином, що посилює аеробний гліколіз і підтримує швидкий ріст. Це створює надлишок активних форм кисню (АФК) і змушує пухлину нарощувати антиоксидантний захист, насамперед глутатіон (GSH), що дозволяє їй пережити оксидативний стрес.

Іони Zn²⁺ можуть порушити цю адаптацію на кількох рівнях:

• Блокують ключові ферменти гліколізу (гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогеназу, лактатдегідрогеназу) та ферменти циклу Кребса,
• Вони порушують ланцюг електронного транспорту мітохондрій, збільшуючи витік електронів та утворення супероксидних аніонів,
• Безпосередньо підвищують рівень активних форм кисню через реакції відновлення мітохондрій кисню та шляхом пригнічення металотіонеїнів, які зазвичай зв'язують Zn²⁺ та захищають клітину від окислення thno.org.

Види наноматеріалів та їх властивості

Наноматеріал	Склад	Особливості дії
ZnO₂	Пероксид цинку	Швидке вивільнення Zn²⁺ та кисню в кислому середовищі пухлини; газотерапія
ZnO	Оксид цинку	Фотокаталітичні та фототермічні ефекти під дією світла; генерує активні форми кисню (ROS) під дією лазерного опромінення
ЗІФ-8	Імідазолат-Zn	Розумний рН-чутливий каркас для цілеспрямованої доставки ліків; самовивільняючий Zn²⁺
ZnS	Сульфід цинку	Покращує ультразвукову (SDT) та фотодинамічну терапію, сприяючи локальному утворенню активних форм кисню (ROS).

Мультимодальні підходи

1. Хіміотерапія: наночастинки цинку посилюють проникнення протипухлинних препаратів, пошкоджуючи мембрани та пригнічуючи детоксикаційні ферменти в пухлині.
2. Фотодинамічна терапія (ФДТ): при опроміненні наночастинки ZnO та ZIF-8 генерують активні форми кисню (ROS), які знищують сусідні пухлинні клітини, не пошкоджуючи здорові тканини.
3. Сонодинаміка (SDT): Ультразвук активує наночастинки ZnS, запускаючи каскад активних форм кисню (ROS) та апоптоз.
4. Газотерапія: ZnO₂ розкладається в мікросередовищі пухлини, вивільняючи кисень і зменшуючи гіпоксію, що підвищує чутливість до цитостатиків.
5. Імуномодуляція: Zn²⁺ активує шляхи STING та MAPK у дендритних клітинах, посилюючи інфільтрацію CD8⁺ T-лімфоцитів та створюючи протипухлинну пам'ять.

Доклінічні успіхи

• У моделі раку товстої кишки ZIF-8, завантажений цисплатином, повністю пригнічував ріст пухлини у мишей без системної токсичності.
• При меланомі комбінація ZnO-PDT та інгібітора PD-1 призвела до повної регресії первинних та віддалених лімфатичних вузлів.
• Наночастинки ZnO₂ у поєднанні з донорами H₂O₂ індукували локальний сплеск активних форм кисню (ROS) та зупинку росту естрогензалежної пухлини молочної залози.

Проблеми та перспективи

1. Безпека та біорозклад: Необхідно мінімізувати накопичення іонного цинку в печінці та нирках, а також забезпечити контрольований розпад наночастинок.
2. Стандартизація синтезу: для порівнянності результатів необхідні єдині протоколи та суворий контроль розміру, форми та поверхні частинок.
3. Таргетування: покриття PEG-SL або антитіл на поверхні для цільової доставки до пухлини та обходу RES.
4. Клінічна трансляція: Більшість даних наразі обмежені моделями на мишах; необхідні токсикологічні та фармакокінетичні дослідження на великих тваринах та випробування фази I на людях.

Автори огляду зазначають, що успіх цинкових наночастинок у доклінічних моделях значною мірою зумовлений їхньою «багаторукою» дією – одночасним порушенням енергетичного метаболізму пухлини, підвищенням оксидативного стресу та активацією протипухлинного імунітету. Ось деякі ключові цитати зі статті:

• «Наночастинки цинку здатні одночасно атакувати пухлини за трьома напрямками – метаболічним, окислювальним та імунним – що робить їх унікальним інструментом для протоколів комбінованої терапії», – сказав доктор Чжан, провідний автор огляду.
• «Головним завданням зараз є розробка біосумісних покриттів та систем цільової доставки, які дозволять уникнути накопичення іонів цинку у здорових тканинах та забезпечать точкову активацію в пухлині», – додає професор Лі.
• «Ми бачимо великий потенціал у поєднанні цинкових наноматеріалів з імунотерапією: їхня здатність посилювати сигналізацію STING та залучати цитотоксичні Т-клітини може бути ключовим кроком до довгострокового контролю раку», — каже співавтор дослідження доктор Ванг.

Цинкові наноматеріали відкривають нові горизонти в онкології, дозволяючи одночасно порушувати енергетичний метаболізм пухлини, збільшувати оксидативний стрес та стимулювати імунну відповідь. Їх різноманітність та гнучкість у комбінованих режимах лікування роблять їх перспективним інструментом для наступного покоління протипухлинної терапії.