Активація Х-хромосоми може дати надію дівчаткам із синдромом Ретта

Вчені розробили генну терапію, яка може лікувати синдром Ретта шляхом активації мовчазного гена.

Команда дослідників під керівництвом Санчіти Бхатнагар з Каліфорнійського університету в Девісі розробила перспективну генну терапію, яка може лікувати синдром Ретта. Терапія спрямована на реактивацію здорових, але мовчазних генів, відповідальних за це рідкісне захворювання, а також потенційно інші Х-зв'язані захворювання, такі як синдром ламкої Х-хромосоми.

Результати дослідження були опубліковані в журналі Nature Communications.

Що таке синдром Ретта?

Синдром Ретта – це генетичне захворювання, яке вражає переважно дівчаток. Його спричиняє дефектний ген MECP2, розташований на Х-хромосомі. Цей ген містить інструкції для вироблення білка MeCP2.

У дівчат із синдромом Ретта або занадто мало цього білка, або він не працює належним чином. Дефіцит білка викликає різноманітні симптоми, включаючи втрату мовлення, порушення рухів рук, утруднене дихання та судоми.

Мовчазні гени

У жінок є дві Х-хромосоми (XX). У кожній клітині одна з них випадковим чином інактивується, цей процес називається інактивацією Х-хромосоми (XCI). У дівчат із синдромом Ретта інактивована Х-хромосома може бути тією, що має здорову копію MECP2.

«Наше дослідження мало на меті реактивувати мовчазну Х-хромосому, що містить здоровий ген. Ми показали, що реактивація можлива і може звернути симптоми захворювання», – пояснив Бхатнагар, старший автор статті.

Санчіта Бхатнагар — доцент кафедри медичної мікробіології та імунології в Каліфорнійському університеті в Девісі, директор Бхатнагарської лабораторії та дослідник в Онкологічному центрі Каліфорнійського університету в Девісі та Інституті MIND.

Молекули губки проти мікроРНК

У новому дослідженні команда провела повний скринінг геному, щоб ідентифікувати малі РНК (мікроРНК), що беруть участь в інактивації Х-хромосоми та Х-зв'язаному заглушенні генів. Вони виявили, що miR-106a відіграє важливу роль у заглушенні Х-хромосоми та генів MECP2.

Вчені перевірили ідею блокування miR-106a, щоб послабити її ефект і «розбудити» мовчазний здоровий ген. Для цього вони використали модель миші-самки із синдромом Ретта та вектор генної терапії, розроблений професором Кетрін Майєр з Національної дитячої лікарні. Цей вектор доставив спеціальну молекулу ДНК, яка діяла як «губка», притягуючи miR-106a. Це зменшило доступність miR-106a на Х-хромосомі, створюючи терапевтичне вікно для активації гена та вироблення MeCP2.

Вражаючі результати

Результати були вражаючими: миші, які отримували лікування, жили довше, краще рухалися та демонстрували вищі когнітивні здібності порівняно з мишами, які не отримували лікування. Також спостерігалося значне покращення респіраторних розладів у мишей, які отримували лікування.

«Хвора клітина сама по собі містить ліки від свого стану. Наша технологія просто допомагає їй «запам’ятати» свою здатність замінювати дефектний ген робочим», – пояснив Бхатнагар. «Навіть невелика кількість експресії генів (активації) приносить терапевтичний ефект».

Важливо, що мишача модель із синдромом Ретта добре переносила лікування.

«Наш підхід генної терапії до заглушення інактивованої Х-хромосоми показав разюче покращення низки симптомів синдрому Ретта», — сказав Бхатнагар. «Дівчата з цим синдромом мають обмежені рухові та комунікативні навички. У них є апное сну та судоми. Якщо ми зможемо допомогти їм розмовляти, коли вони голодні, або піти за склянкою води, це може змінити їхнє життя. Що, якби ми могли запобігти або принаймні зменшити судоми та зупинки дихання?»

Синдром Ретта залишається невиліковним. Однак для сімей, які страждають від цього захворювання, це відкриття дає надію на те, що лікування може стати реальністю в майбутньому. Цей підхід також може бути ефективним для лікування інших захворювань, спричинених Х-зчепленими генами.

Перш ніж переходити до клінічних випробувань, вченим потрібно буде провести додаткові дослідження безпеки, щоб точно визначити ефективність терапії та її дозування.