Синдром Ретта

Синдром Ретта – це рідкісне нейророзвитокове захворювання, яке майже завжди зустрічається у дівчаток. Після періоду, здавалося б, нормального розвитку в немовлячому віці, раніше набуті навички регресують, насамперед мовлення та цілеспрямовані рухи рук. Розвиваються стереотипії рук, а також порушення ходи, дихання та сну. Класичні діагностичні рекомендації були сформульовані та вдосконалені в міжнародних критеріях, які підкреслюють, що діагностика залишається клінічною та не спирається виключно на молекулярне тестування. [1]

Основною молекулярною причиною є патогенні варіанти гена MECP2 на Х-хромосомі, який регулює функцію численних генів у нервовій системі. Втрата функції MECP2 порушує епігенетичну настройку нейронів і призводить до типового клінічного сценарію з регресією у віці від 6 до 18 місяців. Однак спектр фенотипів, пов'язаних з MECP2, ширший, ніж синдром Ретта, і може проявлятися у хлопчиків в інших важких формах. [2]

Сьогодні синдром Ретта вважається клінічним діагнозом, що вимагає обов'язкової оцінки ключових ознак: втрати цілеспрямованого використання рук, втрати набутої мови, розвитку характерних стереотипів рук та порушень ходи. Для типового синдрому повинні бути дотримані всі основні критерії, а критерії виключення повинні бути відсутніми. Це сприяє послідовній діагностиці та розробці відповідних стратегій лікування. [3]

Наскільки поширене це захворювання і чому дівчата хворіють частіше?

Синдром Ретта вважається рідкісним захворюванням. Точна поширеність залежить від методу виявлення, але всі джерела наголошують на переважанні у дівчаток через розташування MECP2 на Х-хромосомі та несприятливому перебігу у хлопчиків за відсутності компенсуючої другої Х-хромосоми. Більшість варіантів виникають de novo, тобто вони не успадковуються безпосередньо від батьків. [4]

У хлопчиків з патогенними варіантами MECP2 частіше виникає тяжка неонатальна енцефалопатія або інші синдроми, пов'язані з MECP2, тоді як класичний синдром Ретта майже завжди діагностується у дівчаток. У хлопчиків описані рідкісні випадки із зайвою Х-хромосомою або мозаїцизмом. Ці спостереження важливі для генетичного консультування сімей. [5]

Як виглядає клінічний перебіг: стадії та ранні ознаки

Клінічний перебіг часто описується поетапно. Після, здавалося б, нормального розвитку приблизно до 6-18 місяців настає «плато», а потім регрес: дитина втрачає слова, перестає цілеспрямовано використовувати руки, розвиваються стереотипи щодо рук і порушення сну. Пізніше посилюються рухові порушення, порушується рівновага, з'являються епілептичні напади, порушення респіраторної регуляції, розлади харчування, сколіоз та шлунково-кишкові проблеми. [6]

Рання діагностика залежить від ретельного моніторингу розвитку навичок. Нездатність підтримувати набуті навички, зниження мовлення, нові повторювані рухи рук та прогресуюча слабкість ходи є показаннями для термінового направлення до дитячого невролога та клінічного генетика. Раннє виявлення дозволяє розпочати підтримуючі втручання та належне планування навчання та реабілітації. [7]

Діагностичні критерії та алгоритм підтвердження

«Золотим стандартом» клінічних критеріїв консорціуму RettSearch є наявність регресії та всіх чотирьох основних ознак за відсутності факторів виключення. Генетичне тестування на MECP2 є обов'язковим для всіх пацієнтів з клінічними ознаками; однак негативний результат не виключає діагноз, якщо клінічна картина типова. Для атипових варіантів розглядається комбінація основних та додаткових критеріїв. [8]

Алгоритм зазвичай включає оцінку розвитку та регресії, неврологічне обстеження, електроенцефалографію (ЕЕГ) за показаннями, дослідження дихання та сну за підозри на апное, а також молекулярно-генетичне тестування: спочатку MECP2, потім панель генів нейророзвитку. Це необхідно для диференціальної діагностики та вибору плану лікування. [9]

Від чого слід відрізняти: дефіцит CDKL5 та синдром FOXG1

Низка станів створює «схожу» картину та історично називалися «варіантами Ретта», але зараз визнаються окремими одиницями. Дефіцит CDKL5 – це епілептична енцефалопатія розвитку з раннім початком, резистентними судомами та тяжкою затримкою розвитку. Це не синдром Ретта, а окремий розлад зі своєю власною генетикою та лікуванням. [10]

Синдром FOXG1 раніше описувався як вроджений варіант синдрому Ретта, але зараз визнається окремим діагнозом. Він характеризується тяжкою затримкою розвитку з раннього віку, мікрогідрією шкіри голови, вираженими руховими порушеннями та епілепсією, тоді як класичний синдром Ретта характеризується періодом, здавалося б, нормального розвитку, після якого йде регресія. Правильна диференціація важлива для прогнозу та вибору лікування. [11]

Сучасне лікування та підтримуюча терапія

У березні 2023 року в Сполучених Штатах було схвалено трофінетид, перший таргетний препарат для лікування синдрому Ретта для дорослих та дітей віком від 2 років. Згідно з інструкцією, його призначають двічі на день у дозі, що залежить від маси тіла. До поширених побічних ефектів належать діарея та зниження апетиту, тому потрібне поступове титрування, контроль гідратації та нутритивна підтримка. [12]

У Європі триває регуляторний процес на 2025 рік: подано заявку на реєстрацію трофінетиду, затверджено план педіатричного дослідження, триває взаємодія з Комітетом з лікарських засобів. Це означає, що остаточне схвалення для рутинного застосування в Європейському Союзі очікується. Пацієнти в Європі отримують препарат за індивідуальними програмами або клінічними випробуваннями. [13]

Окрім трофінетиду, лікування залишається мультидисциплінарним: лікування епілепсії з підбором протисудомних препаратів, нутритивна підтримка при дисфагії та втраті ваги, профілактика деформацій опорно-рухового апарату за допомогою ортопедичних устілок та фізіотерапії, лікування порушень дихання та сну, а також корекція запору та гастроезофагеального рефлюксу. Цей план покращує якість життя та зменшує частоту ускладнень. [14]

Генетичні та генно-регуляторні підходи активно розвиваються на ранніх клінічних стадіях: аденовірусні конструкції з «міні-MECP2», технології точного налаштування, редагування рибонуклеїнової кислоти та реактивація Х-хромосоми. Хоча цей підхід ще не є стандартом лікування, він швидко розвивається та має переконливе біологічне обґрунтування, засноване на доклінічних та ранніх клінічних дослідженнях. [15]

Таблиця 1. Ключові діагностичні ознаки типового синдрому Ретта

Блок	Суть знаку
Регресія навичок	Підтверджена втрата раніше набутих навичок після періоду, здавалося б, нормального розвитку. [16]
Втрата цілеспрямованого використання рук	Дитина перестає використовувати руки за призначенням, виникають стереотипи щодо рук. [17]
Втрата мовлення	Часткова або повна втрата мовних здібностей та навичок спілкування. [18]
Порушення ходи	Атаксія, апраксія, нестабільна або втрачена здатність ходити. [19]
Критерії виключення	Збереження соціальної посмішки не виключає діагнозу, але наявність чітких ознак нейрометаболічного захворювання вимагає повторного розгляду.[20]

Таблиця 2. Диференціальна діагностика фенотипів, подібних до Ретта

Діагноз	Що це означає?	Чому це не Ретт?
Дефіцит CDKL5	Дуже ранні резистентні судоми, глибока затримка розвитку з дитинства	Різна генетика та природний перебіг, незалежна нозологія. [21]
Синдром FOXG1	Рання важка затримка без «легкого» періоду, мікрогідрія голови, важкі рухові порушення	Визнається окремим діагнозом, і після нормального початку не спостерігається типової регресії. [22]
Дуплікація MECP2	Гіпотензія, респіраторні інфекції, резистентна епілепсія, хлопчики хворіють частіше	Це не дефіцит MECP2, а надлишок копій гена з іншим фенотипом. [23]

Таблиця 3. Підтримка при синдромі Ретта: що планувати

Напрямок	Що робити	Коментарі
Епілепсія	Індивідуальний підбір протисудомної терапії	Комбіновані напади трапляються часто, і потрібен регулярний перегляд режиму лікування. [24]
Харчування та дисфагія	Оцінка ковтання, висококалорійне харчування, якщо показана гастростомія	Допомагає запобігти втраті ваги та аспірації. [25]
Дихання та сон	Моніторинг апное, корекція дихання та допомога при розладах сну	Покращує денну активність та навчання. [26]
Ортопедія	Моніторинг сколіозу, ортопедичні стежки, фізіотерапія	Зменшує біль та збільшує рухливість. [27]
Поведінкова та освітня підтримка	Альтернативна та допоміжна комунікація, індивідуальні навчальні плани	Важливими є ранній початок та послідовність підходу.[28]

Що нового в терапії на 2023-2026 роки?

Трофінетид був першим схваленим таргетним препаратом для лікування синдрому Ретта у Сполучених Штатах і доступний для пацієнтів віком від 2 років. Хоча клінічні випробування відзначили необхідність лікування частої діареї та зниження апетиту, загальний профіль користі та безпеки вважається прийнятним для реєстрації. [29]

У Європейському Союзі заявка на отримання реєстраційного посвідчення розглядається у 2024-2025 роках, план педіатричного дослідження було затверджено, і заявник продовжує відповідати на запитання експертного комітету. Це означає, що остаточне рішення щодо реєстрації ще не прийнято, а доступ до терапії можливий через випробування або спеціальні програми. [30]

Паралельно розвивається галузь модифікаційних підходів: конструкції заміщення генів з "міні-MECP2", підходи до точного налаштування дозування білка, редагування рибонуклеїнової кислоти та стратегії реактивації "мовчазної" Х-хромосоми вивчаються на ранніх стадіях. Ці області все ще перебувають на стадії досліджень, але результати на тваринних моделях та початкові дані на людях підтверджують їхню перспективність. [31]

Запитання до сімей та команди підтримки

Важливо, щоб сім'ї розуміли, що діагноз ставиться клінічно та підтверджується генетично, і негативний тест MECP2 з типовими ознаками вимагає розширеного обстеження, а не автоматичної дискваліфікації. Регулярні міждисциплінарні візити, активна реабілітація та моніторинг харчування суттєво впливають на щоденне функціонування дитини та сім'ї. [32]

Обговорюючи медикаментозну терапію, важливо уточнити регуляторний статус ліків у країні проживання, врахувати переносимість та будь-які супутні захворювання. Участь у клінічних випробуваннях надає родині доступ до нових підходів, але рішення має бути обґрунтованим та зваженим. [33]

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика синдрому Ретта передбачає його диференціацію з іншими неврологічними та психічними розладами, які можуть проявлятися подібними симптомами. Важливо провести комплексне обстеження та врахувати такі можливі діагнози:

1. Дитячий аутизм: синдром Ретта та аутизм можуть мати деякі спільні клінічні прояви, включаючи соціальну ізоляцію та порушення комунікативних навичок. Однак синдром Ретта зазвичай починається з нормального розвитку та супроводжується втратою навичок, тоді як аутизм проявляється на ранніх стадіях життя.
2. Кататонічний синдром у дітей: це психічний розлад, який може супроводжуватися стереотипними рухами та соціальною ізоляцією.
3. Дезінтегративний розлад у дитинстві: це рідкісне захворювання призводить до втрати дитиною раніше набутих навичок. Його симптоми можуть нагадувати симптоми синдрому Ретта.
4. Епілепсія: деякі форми епілепсії можуть проявлятися стереотипними рухами та порушенням психомоторного розвитку.
5. Інші нейродегенеративні розлади: У деяких випадках симптоми синдрому Ретта можуть бути схожими на інші нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Ханта, ацерулінемія або хвороба Краббе.

Для точної диференціальної діагностики вирішальне значення мають генетичне тестування та додаткові обстеження під керівництвом досвідченого невролога або генетика. Встановлення точного діагнозу є важливим для належного лікування та підтримки пацієнта.

Прогноз

Прогноз синдрому Ретта може значно відрізнятися залежно від тяжкості симптомів та наявності медичної допомоги. Синдром Ретта зазвичай не є смертельним, і більшість дітей з цим захворюванням доживають до дорослого віку. Однак якість життя та прогноз можуть значно відрізнятися:

1. Легкі випадки: Деякі діти із синдромом Ретта мають легші симптоми та здатні самостійно виконувати основні щоденні завдання. Вони можуть мати кращий прогноз та вести більш самостійне життя.
2. Важкі випадки: Деякі діти із синдромом Ретта мають більш важкі симптоми та потребують постійної медичної та соціальної підтримки. У цих випадках якість життя може бути значно знижена.

Важливо зазначити, що синдром Ретта може проявлятися по-різному у різних дітей, і кожен випадок унікальний. Медична та реабілітаційна підтримка, а також раннє втручання та терапія можуть значно покращити прогноз та якість життя дітей із цим синдромом. Чим раніше розпочнеться лікування та реабілітація, тим кращими зазвичай є результати.