Чому у некурящих пацієнтів із раком легенів результати гірші?

Дослідники з Університетського коледжу Лондона (UCL), Інституту Френсіса Кріка та компанії AstraZeneca виявили причину, чому цілеспрямоване лікування недрібноклітинного раку легенів не працює у деяких пацієнтів, особливо у тих, хто ніколи не курив.

Дослідження, опубліковане в Nature Communications, показує, що клітини раку легенів з двома специфічними генетичними мутаціями частіше подвоюють своє геномне навантаження, що допомагає їм пережити лікування та розвинути стійкість до нього.

У Великій Британії рак легенів є третім найпоширенішим типом раку та основною причиною смерті від раку. Близько 85% пацієнтів з раком легенів мають недрібноклітинний рак легенів (НМРЛ), і це найпоширеніший тип у пацієнтів, які ніколи не курили. Окремо розглядається рак легенів у «ніколи не курців», який є п’ятою найпоширенішою причиною смерті від раку у світі.

Найпоширеніша генетична мутація, виявлена при недрібноклітинному раку легенів (НДРЛ), стосується гена рецептора епідермального фактора росту (EGFR), який дозволяє раковим клітинам рости швидше. Вона виявляється приблизно у 10-15% випадків НДРЛ у Великій Британії, особливо у пацієнтів, які ніколи не курили.

Виживання залежить від стадії раку, і лише близько третини пацієнтів з недрібноклітинним раком легень IV стадії та мутацією EGFR виживають протягом трьох років.

Лікування раку легенів, спрямоване на цю мутацію, відоме як інгібітори EGFR, існує вже понад 15 років. Однак, хоча ракові пухлини деяких пацієнтів зменшуються за допомогою інгібіторів EGFR, інші пацієнти, особливо ті, хто має додаткову мутацію в гені p53 (який відіграє певну роль у пригніченні пухлин), не реагують на лікування та мають набагато гірші показники виживання. Але вчені та клініцисти не змогли пояснити, чому це так.

Щоб знайти відповідь, дослідники повторно проаналізували дані випробувань найновішого інгібітора EGFR від AstraZeneca, осимертинібу. Вони розглянули вихідні сканування та перші контрольні сканування, зроблені після кількох місяців лікування у пацієнтів з мутацією EGFR або мутацією EGFR та p53.

Команда порівняла кожну пухлину на сканах, набагато більше, ніж було виміряно в оригінальному дослідженні. Вони виявили, що у пацієнтів лише з мутаціями EGFR усі пухлини зменшувалися у відповідь на лікування. Але у пацієнтів з обома мутаціями, хоча деякі пухлини зменшувалися, інші росли, що свідчить про швидку стійкість до препарату. Такий тип реакції, коли деякі, але не всі ділянки раку зменшуються у відповідь на медикаментозне лікування в одного пацієнта, відомий як «змішана реакція» і створює труднощі для онкологів, які лікують пацієнтів з раком.

Щоб дослідити, чому деякі пухлини у цих пацієнтів були більш схильні до лікарської стійкості, команда дослідила модель миші з мутаціями як EGFR, так і p53. Вони виявили, що в межах резистентних пухлин у цих мишей набагато більше ракових клітин подвоїли своє геномне навантаження, що дало їм додаткові копії всіх їхніх хромосом.

Потім дослідники обробили клітини раку легенів у лабораторії, деякі з яких мали лише одну мутацію EGFR, а інші – обидві мутації, інгібітором EGFR. Вони виявили, що після п'яти тижнів впливу препарату значно вищий відсоток клітин з подвійною мутацією та подвійним геномним навантаженням розмножився в нові клітини, стійкі до препарату.

Професор Чарльз Свантон з Університетського коледжу Лондона та Інституту Френсіса Кріка сказав: «Ми показали, чому наявність мутації p53 пов’язана з гіршою виживаністю у пацієнтів з раком легень, які не палять, що є комбінацією мутацій EGFR та p53, що дозволяє дублювати геном. Це збільшує ризик розвитку клітин, стійких до ліків, через нестабільність хромосом».

Пацієнтів з недрібноклітинним раком легень вже тестують на мутації EGFR та p53, але наразі не існує стандартного тесту для виявлення дублювання всього геному. Дослідники вже шукають способи розробки діагностичного тесту для клінічного використання.

Доктор Кріспін Хайлі з Університетського коледжу Лондона та консультант-онколог Університетських лікарень Лондона сказав: «Як тільки ми зможемо ідентифікувати пацієнтів з мутаціями EGFR та p53, пухлини яких демонструють дуплікації всього геному, ми зможемо лікувати цих пацієнтів більш вибірково. Це може означати більш інтенсивне спостереження, більш ранню променеву терапію або абляцію, спрямовану на резистентні пухлини, або більш раннє використання комбінацій інгібіторів EGFR, таких як осимертиніб, з іншими препаратами, включаючи хіміотерапію».