Чому пацієнти з раком легенів, які не палять, мають гірші результати?

Дослідники з Університетського коледжу Лондона (UCL), Інституту Френсіса Кріка та компанії AstraZeneca виявили причину, чому таргетне лікування недрібноклітинного раку легенів не працює на деяких пацієнтів, особливо на тих, хто ніколи не курив.

Дослідження, опубліковане в Nature Communications, показує, що клітини раку легенів із двома специфічними генетичними мутаціями мають більше шансів подвоїти своє геномне навантаження, що допомагає їм вижити після лікування та розвинути рак. Його стабільність.

У Великобританії рак легенів є третім за поширеністю типом раку та основною причиною смерті від раку. Близько 85% хворих на рак легенів мають недрібноклітинний рак легенів (НДРЛ), і це найпоширеніший тип у пацієнтів, які ніколи не курили. Якщо розглядати окремо, рак легенів у людей, які ніколи не курили, є п’ятою основною причиною смерті від раку в усьому світі.

Найпоширенішою генетичною мутацією, виявленою при НДКРЛ, є ген рецептора епідермального росту (EGFR), який дозволяє раковим клітинам рости швидше. Його виявляють приблизно у 10–15% випадків НДКРЛ у Великобританії, особливо у пацієнтів, які ніколи не курили.

Виживання залежить від стадії раку, і лише близько третини пацієнтів із IV стадією НДКРЛ і мутацією EGFR виживають три роки.

Методи лікування раку легенів, націлені на цю мутацію, відомі як інгібітори EGFR, доступні вже більше 15 років. Однак у той час як у деяких пацієнтів ракові пухлини зменшуються при застосуванні інгібіторів EGFR, інші пацієнти, особливо ті, які мають додаткову мутацію в гені p53 (який відіграє роль у пригніченні пухлини), не реагують на лікування та мають набагато гірші показники виживання. Але вчені та клініцисти досі не можуть пояснити, чому це відбувається.

Щоб знайти відповідь, дослідники повторно проаналізували дані випробувань найновішого інгібітора EGFR, осимертинібу, розробленого AstraZeneca. Вони розглянули вихідне сканування та перше контрольне сканування, виконане після кількох місяців лікування у пацієнтів з мутацією EGFR або з мутацією EGFR і p53.

Команда порівняла кожну пухлину в сканах, набагато більших, ніж ті, що були виміряні в оригінальному дослідженні. Вони виявили, що у пацієнтів лише з мутаціями EGFR усі пухлини зменшувалися у відповідь на лікування. Але у пацієнтів з обома мутаціями в той час як одні пухлини зменшувалися, інші збільшувалися, що свідчить про швидку резистентність до препарату. Цей тип відповіді, коли деякі, але не всі ділянки раку зменшуються у відповідь на медикаментозне лікування в одного пацієнта, відомий як «змішана відповідь» і становить проблему для онкологів, які доглядають пацієнтів із раком.

Щоб дослідити, чому деякі пухлини у цих пацієнтів були більш сприйнятливими до лікарської резистентності, команда потім вивчила модель миші з мутаціями EGFR і p53. Вони виявили, що всередині резистентних пухлин у цих мишей набагато більше ракових клітин подвоїло своє геномне навантаження, що дало їм додаткові копії всіх їхніх хромосом.

Потім дослідники обробили в лабораторії клітини раку легенів, деякі з яких мали лише одну мутацію EGFR, а інші — обидві мутації, інгібітором EGFR. Вони виявили, що після п’яти тижнів впливу препарату значно більший відсоток клітин із подвійною мутацією та подвійним геномним навантаженням розширився в нові клітини, стійкі до препарату.

Професор Чарльз Свонтон з Університетського коледжу Лондона та Інституту Френсіса Кріка сказав: «Ми показали, чому наявність мутації p53 пов’язана з гіршою виживаністю пацієнтів із не пов’язаним з курінням раком легенів, який є комбінацією EGFR і мутації p53, що дозволяє дублювати геном. Це підвищує ризик розвитку стійких до ліків клітин через нестабільність хромосом."

Пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів уже перевіряють на мутації EGFR і p53, але наразі не існує стандартного тесту для виявлення наявності подвоєння всього генома. Дослідники вже шукають способи розробки діагностичного тесту для клінічного використання.

Доктор Кріспін Хайлі з Університетського коледжу Лондона та онколог-консультант з Університетської лікарні Лондона сказав: «Щойно ми зможемо ідентифікувати пацієнтів з мутаціями EGFR і p53, чиї пухлини демонструють дуплікації цілого геному, ми зможемо лікувати цих пацієнтів більш вибірково. Це може означати більш інтенсивне спостереження, ранню променеву терапію чи абляцію для цільової резистентної пухлини або раннє використання комбінацій інгібіторів РЕФР, таких як осимертиніб, з іншими препаратами, включаючи хіміотерапію».