Гемоглобін діє як природний антиоксидантний захист для мозку

У журналі «Signal Transduction and Target Therapy» опубліковано статтю міжнародної команди нейробіологів, яка радикально розширює роль гемоглобіну (Hb) у мозку. Окрім своєї класичної функції транспорту кисню, гемоглобін в астроцитах та дофамінових нейронах поводиться як псевдопероксидаза – ферментоподібний «гасник» перекису водню (H₂O₂), одного з ключових факторів оксидативного стресу. Дослідники показали, що посилення цієї латентної активності за допомогою молекули KDS12025 різко знижує рівень H₂O₂, послаблює астроцитарну реактивність та стримує нейродегенерацію в моделях хвороби Альцгеймера, Паркінсона та БАС, а також при старінні та навіть ревматоїдному артриті. Це натякає на нову мішень препарату: посилення антиоксидантної «самодопомоги» мозку без перешкоджання транспорту кисню. Стаття була опублікована 22 серпня 2025 року.

Передумови дослідження

Гемоглобін традиційно вважається «переносником кисню» в еритроцитах, але в останні роки його також виявили в клітинах мозку, зокрема, в астроцитах і дофамінергічних нейронах. На цьому тлі особливого значення набуває оксидативний стрес: перекис водню (H₂O₂) відіграє подвійну роль — як універсальний сигнальний «вториний месенджер» і, при надлишку, як токсичний фактор, що пошкоджує білки, нуклеїнові кислоти та мітохондрії. Надлишок H₂O₂ та пов'язані з ним активні форми кисню беруть участь у патогенезі нейродегенеративних захворювань (хвороба Альцгеймера, Паркінсона, БАС), а також у віковій дисфункції та низці запальних станів поза центральною нервовою системою. Звідси логіка пошуку «точкових» підходів до окисно-відновної регуляції, які не порушують фізіологічну сигналізацію H₂O₂.

Ключовим клітинним актором у мозку є реактивні астроцити, які стають джерелом надлишку H₂O₂ (зокрема через шлях моноаміноксидази B) при захворюваннях та старінні. Така астроцитарна дисрегуляція підживлює астроцитоз, нейрозапалення та загибель нейронів, увічнюючи порочне коло. Однак «широкі» антиоксиданти часто неефективні або неселективні: вони можуть вести себе як прооксиданти та демонструвати нестабільні клінічні результати. Тому необхідні розчини, спрямовані на конкретні клітини та субклітинні компартменти, щоб зменшити патологічний надлишок H₂O₂, зберігаючи при цьому фізіологічну окисно-відновну сигналізацію.

На цьому тлі виникає інтерес до незвичайної ролі самого гемоглобіну в мозку. З одного боку, його деградація та вивільнення заліза/гему посилюють оксидативний стрес; з іншого боку, накопичилися докази того, що Hb має псевдопероксидазну активність, тобто здатний розкладати H₂O₂ і тим самим стримувати пошкодження. Однак ефективність цього «самозахисного» механізму в нейрональних та гліальних клітинах зазвичай низька, а молекулярні деталі довго залишалися незрозумілими, що обмежувало терапевтичне використання цього шляху.

Ідея, що лежить в основі поточної роботи, полягає не в тому, щоб «затопити» мозок зовнішніми антиоксидантами, а в посиленні ендогенної антиоксидантної мікромашини: збільшити псевдопероксидазну функцію гемоглобіну саме там, де це необхідно — в астроцитах та вразливих нейронах. Таке фармакологічне налаштування теоретично дозволяє зменшити надлишок H₂O₂, усунути реактивність астроцитів та розірвати замкнене коло нейродегенерації, не втручаючись у основну — газотранспортну — функцію Hb.

Ключові висновки

Автори виявили гемоглобін не лише в цитоплазмі, але й у мітохондріях та ядрах астроцитів гіпокампа та субстанції nigra, а також у дофамінових нейронах. Зазвичай цей гемоглобін здатний розкладати H₂O₂ та стримувати пошкодження, спричинені перекисом. Але під час нейродегенерації та старіння надлишок H₂O₂ «вибиває» астроцитарний Hb, замикаючи замкнене коло оксидативного стресу. Команда синтезувала невелику молекулу KDS12025, яка проходить через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ), що посилює псевдопероксидазну активність Hb приблизно в 100 разів і тим самим змінює процес на протилежний: рівень H₂O₂ знижується, астроцитоз стихає, рівень Hb нормалізується, і нейрони отримують шанс вижити – при цьому перенесення кисню гемоглобіном не змінюється.

Як це працює на хімічному та клітинному рівні

Перша підказка з'явилася завдяки тестам на деградацію H₂O₂: серія похідних з електронодонорною аміногрупою посилила активність пероксидазоподібної реакції, в якій Hb, H₂O₂ та молекула-«бустер» утворюють стабільний комплекс. Генетичне «заглушення» Hb повністю скасувало ефект KDS12025 як у культуральних, так і в тваринних моделях – прямий доказ того, що мішенню є Hb. Також примітним є відкриття «локалізації»: збагачення Hb в ядерцях астроцитів може захищати ядро від окисного пошкодження – ще один потенційний шар антиоксидантного захисту для мозку.

Що показали моделі захворювання

Робота поєднує біохімію, клітинні експерименти та підходи in vivo у кількох патологіях, де H₂O₂ та активні форми кисню відіграють провідну роль. На тваринних моделях автори спостерігали:

• Нейродегенерація (АД/БП): зниження рівня H₂O₂ в астроцитах, ослаблення астроцитозу та збереження нейронів на тлі активації псевдопероксидази Hb KDS12025.
• БАС та старіння: покращення моторних навичок і навіть триваліше виживання у важких моделях БАС; корисний вплив на старіння мозку.
• Поза ЦНС: ознаки ефективності при ревматоїдному артриті, що підкреслює спільність механізму оксидативного стресу в різних тканинах.
  Ключовий момент: ефект досягається без порушення газотранспортної функції Hb – вразливого місця для будь-якої «гри» з гемоглобіном.

Чому цей підхід виглядає перспективним

Звичайні антиоксиданти часто «не досягають мети»: або вони діють занадто неспецифічно, або дають нестабільні результати в клінічних умовах. Тут стратегія інша – не ловити вільні радикали всюди і одразу, а налаштувати власну антиоксидантну мікромашину клітини в потрібному місці (астроцит) і в потрібному контексті (надлишок H₂O₂), і таким чином, щоб не впливати на нормальну сигнальну роль пероксиду. Це точкове втручання в окисно-відновний гомеостаз, а не «повне очищення», тому воно потенційно сумісне з фізіологією.

Деталі, на які варто звернути увагу

• Проникність гематоенцефалічного бар'єру: KDS12025 розроблений для досягнення мозку та дії там, де в основному виробляється надлишок перекису водню – в реактивних астроцитах (зокрема через шлях МАО-Б).
• Структурний мотив: Ефективність пов'язана з електронодонорною аміногрупою, яка стабілізує взаємодію Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Доказ специфічності: вимкнення Hb зводило нанівець ефект молекули – вагомий аргумент на користь точності мішені.
• Широке застосування: від хвороби Альцгеймера/ХП/БАС до старіння та запальних захворювань, де порушення регуляції H₂O₂ проходить як «червона нитка».

Обмеження та що далі

Перед нами доклінічна історія: так, діапазон моделей вражає, але перед випробуваннями на людях нам все ще потрібно пройти токсикологію, фармакокінетику, довгострокові випробування безпеки та, найголовніше, зрозуміти, у кого та на якій стадії захворювання посилення псевдопероксидазної функції Hb забезпечить максимальну клінічну користь. Крім того, оксидативний стрес – це лише один рівень патогенезу нейродегенерації; ймовірно, логічно розглядати KDS12025 у комбінаціях (наприклад, з антиамілоїдними/антисинуклеїновими або анти-МАО-B підходами). Нарешті, перетворення ефекту «100x in vitro» на стійку клінічну користь – це окреме завдання дозування, доставки та біомаркерів відповіді (включаючи МР-спектроскопію, окисно-відновні метаболіти тощо).

Що це може змінити в довгостроковій перспективі?

Якщо концепція буде підтверджена на людях, з'явиться новий клас редокс-модуляторів, які не «пригнічують» всю радикальну хімію, а делікатно посилюють захисну роль Hb у потрібних клітинах. Це може розширити інструментарій терапії хвороб Альцгеймера та Паркінсона, уповільнити прогресування БАС, а також надати варіанти лікування вікових та запальних станів, де роль H₂O₂ вже давно обговорюється. По суті, автори запропонували нову мішень та новий принцип: «навчити» добре відомий білок працювати трохи по-іншому — на благо нейронів.

Джерело: Вуджин Вон, Елайджа Хведжин Лі, Лізавета Готіна та ін. Гемоглобін як псевдопероксидаза та мішень для ліків при захворюваннях, пов'язаних з оксидативним стресом. Signal Transduction and Targeted Therapy (Nature Portfolio), опубліковано 22 серпня 2025 року. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w