Голодування може допомогти лікувати діабет 1 типу шляхом зміни кишкового мікробіому

Аутоімунний діабет 1 типу (ЦД1) – це більше, ніж просто інсулін та цукор у крові. Зростаюча кількість доказів пов'язує кишковий мікробіом з ризиком, перебігом та пов'язаним із ними запаленням аутоімунних захворювань. Дієта – один із найшвидших способів налаштувати мікробіоту, тому інтерес до терапевтичного голодування є природним: воно вже змінило склад мікробів та імунних ланцюгів у здорових людей та при низці аутоімунних захворювань. Але як саме мікробіом людей з ЦД1 реагуватиме на голодування досі було незрозуміло. Нове дослідження, опубліковане в журналі Frontiers in Endocrinology, частково заповнює цю прогалину, показуючи, що тиждень медично контрольованого голодування різко та короткочасно реструктуризує мікробіоту при ЦД1, причому цей зсув наближає її до профілю здорових людей – і, що дивно, частково перетинається з тим, що спостерігається при іншому аутоімунному захворюванні – розсіяному склерозі (РС).

Передумови дослідження

Цукровий діабет 1 типу (ЦД1) – це аутоімунне захворювання, при якому імунна система руйнує β-клітини підшлункової залози; за оцінками, з ним у світі живе близько 9 мільйонів людей. Окрім генетики, фактори навколишнього середовища суттєво впливають на ризик та перебіг ЦД1, і в останні роки кишковий мікробіом став одним із ключових «підозрюваних»: у людей з ЦД1 його склад та функції відрізняються від здорових людей, а зміни в мікробіоті описуються ще до початку захворювання; частіше реєструється підвищена проникність кишечника та зсув метаболітів, що впливають на імунітет (коротколанцюгові жирні кислоти, похідні вітаміну А, триптофан тощо). Все це вписується в ідею про те, що «екологія кишечника» може спотворювати імунну відповідь та перебіг аутоімунітету.

Дієта є найшвидшим важелем впливу на мікробіоту, тому зростає інтерес до терапевтичного голодування та «постміметичних» підходів. У моделях та у здорових добровольців тривалі паузи в їжі реструктуризують мікробний склад, а в експериментах на тваринах повторні цикли «дієти, що імітує голодування» зменшували пул аутоагресивних Т-клітин та підтримували регуляторні Т-клітини; подібні сигнали були отримані також у моделі розсіяного склерозу. Однак залишалося питання: як мікробіом людей з цукровим діабетом 1 типу реагуватиме на голодування та чи повторяться «мікробні сигнатури» голодування, описані раніше в інших групах.

Також існує аспект безпеки. Історично склалося так, що довгострокові дієтичні обмеження вважалися ризикованими при цукровому діабеті 1 типу через ризик гіпо/гіперглікемії та кетоацидозу. Однак накопичуються контрольовані дані щодо безпеки: у окремих пацієнтів було безпечно завершено пост під час Рамадану, і не було зареєстровано жодних серйозних побічних ефектів, включаючи ДКА, при 7-денному голодуванні під медичним наглядом. Це відкриває шлях для ретельних клінічних протоколів, метою яких є не «морити діабет голодом», а вивчення коротких, контрольованих втручань для розуміння механізмів та потенційних допоміжних ефектів.

На цьому тлі пілотне дослідження від Frontiers in Endocrinology формулює чітку гіпотезу: якщо «дефіцит поживних субстратів» є сильним, незалежним від захворювання фактором реорганізації мікробіоти, то тижневе голодування має викликати ознаки змін при цукровому діабеті 1 типу, подібні до тих, що спостерігаються у здорових людей та інших аутоімунних захворювань. Наступним кроком є перевірка того, наскільки відтворюваними є ці зміни, як довго вони тривають і чи пов'язані вони принаймні зі змінами клінічних параметрів (ліпідів, артеріального тиску), щоб вирішити, чи слід переходити до більш масштабних та триваліших випробувань.

Як структуровано дослідження (хто, що і коли)

У пілотному дослідженні взяли участь 19 дорослих з цукровим діабетом 1 типу (95% жінок) та 10 здорових осіб контрольної групи. Усім було проведено 7-денний курс лікувального голодування в стаціонарних умовах (не в лікарні, а під спостереженням): ~200 ккал/день за рахунок овочевих бульйонів, соків та вівсяного відвару; вода та трав'яні чаї – без обмежень. Кал збирали: на 0-й день (до), на 7-й день (відразу після) та на 150-й день (через ~5-6 місяців); склад мікробіоти оцінювали за допомогою 16S-секвенування. Окремо автори додали підвибірку з дослідження NAMS щодо РС: 10 пацієнтів з РС пройшли двотижневе голодування з інтервалом 6 місяців (між ними – щоденне інтервальне вікно 14 годин), раціон під час фази голодування становив до ~400 ккал/день.

Що змінилося в мікробіоті – головне

Найбільш помітна знахідка: у пацієнтів з діабетом 1 типу мікробіота «підстрибнула» після голодування – згідно з бета-різноманітністю, склад на 7-й день вже збігся з профілем здорових людей, тоді як у контрольній групі загальна картина за той самий тиждень статистично майже не змінилася (ймовірно, через невелику групу). До 150-го дня ефект зник – стабільної «нової рівноваги» не виникло.

При розподілі за родами, 21 таксон показав різні зміни у людей з цукровим діабетом 1 типу після голодування. Хоча контрольна група мала меншу значущість, напрямок змін був однаковим. Наприклад:

• Зниження: Agathobacter, Fusicatenibacter, Oscillospiraceae UCG-003;
• Ріст: Escherichia/Shigella, група Ruminococcus torques, Ruminococcaceae UBA1819.

На більш тонкому рівні (ASV, «майже видоспецифічний»): лише в DM1 росли Bacteroides vulgatus та один з Prevotella, тоді як у контрольній групі Roseburia intestinalis та низка інших ASV знизилися. Загалом це підтверджує, що голодування дає короткий, але потужний «клацання» на мікробіоту, і деталі залежать від початкового стану.

"Голодна ознака": повторювані зміни у хворих на цукровий діабет 1 типу, розсіяний склероз та здорових людей

Порівняння з групою MS виявило «сигнатуру голодування» мікробіому, незалежну від захворювання. Сім родів змінилися в одному напрямку у всіх: кількість Agathobacter, Bifidobacterium, Fusicatenibacter та Lachnospiraceae UCG-001 зменшилася, а кількість Erysipelatoclostridium, Escherichia/Shigella, Eisenbergiella зросла – і це також показують масштабніші дослідження на неаутоімунних популяціях. У другій фазі MS продемонструвала високу відтворюваність: приблизно половина значущих ASV повторювалася протягом обох тижнів голодування. Картина збігається із загальною біологією голодування: кількість «любителів рослинних волокон» (багато Lachnospiraceae) знижується, а кількість руйнівників муцину та глікозаміногліканів ( R. gnavus, R. torques, Hungatella ) збільшується, перемикаючись на ресурси хазяїна; Eisenbergiella пов'язана з кетозом і може використовувати β-гідроксибутират як паливо.

Чи пов'язано це з показниками здоров'я?

Автори порівняли «бактеріальні» зрушення зі змінами клінічних маркерів при ЦД1 та контрольній групі. Після корекції на множинні порівняння вони отримали 9 значущих асоціацій. Наприклад, Oscillospiraceae UCG-002 корелювала з динамікою ЛПНЩ, а в контрольній групі – також ЛПВЩ та діастолічного тиску; зростання Erysipelatoclostridium (контрольна група) та Romboutsia (ЦД1) збігалося зі зниженням артеріального тиску; Lachnospira «зникала» разом зі зниженням рівня цитрату в сечі при ЦД1. Це кореляції, а не причинно-наслідковий зв'язок, але вони римуються з літературними даними про вплив окремих таксонів на ліпіди та тонус судин.

Як це вписується у фізіологію голоду?

Логіка проста: за дефіциту харчових субстратів перемагають мікроби з широкими метаболічними можливостями та доступом до ресурсів хазяїна – слизу (муцину), глікозаміногліканів, кетонових тіл. Тому голодування природним чином зміщує екосистему від активних ферментерів харчових волокон ( Agathobacter та його родичі є великими продуцентами бутирату, вони «люблять» клітковину) до «універсалів» та «пожирачів слизу». Подібні зміни (включаючи ріст Akkermansia ) вже були описані після 3-10-денних голодувань в інших групах; поточна робота показує, що напрямок залишається тим самим і при діабеті 1 типу.

Що це означає для людей з цукровим діабетом 1 типу?

• Йдеться про мікробіом, а не про «лікування діабету» голодуванням. Зміни короткочасні та стосуються, перш за все, складу бактерій; стабільної довгострокової «перебудови» протягом 5-6 місяців не зафіксовано.
• Безпека є ключовим фактором. Семиденне голодування при діабеті 1 типу можливе за умов моніторингу (у пілотних дослідженнях ДКА не спостерігалося), і є дані про безпеку посту під час Рамадану у окремих пацієнтів. Але це не привід експериментувати вдома – ризики гіпо/гіперглікемії та кетоацидозу реальні.
• Де практична користь? Дослідники натякають на два вектори: (1) зрозуміти, які таксони пов'язані з покращенням артеріального тиску та ліпідів; (2) перевірити, чи можна імітувати ознаки голоду за допомогою «м’яких» дієтичних заходів (харчові вікна, склад раціону) або пробіотиків/пребіотиків, без повного тижня голодування.

Обмеження

Це пілотне дослідження з невеликими групами; основна статистика була "витягнута" за допомогою DM1, значущість у контрольній групі знизилася. Метод - 16S (таксономія, а не функції); вірус/мікобіом не профілювалися. Кореляції з клінічними маркерами є асоціативними; причинно-наслідкові зв'язки між конкретними бактеріями та, скажімо, ЛПНЩ ще не перевірені. І, нарешті, ефект виявився тимчасовим - "відбиток" голодування стирається протягом місяців.

Що наука повинна робити далі?

• Більш масштабні РКД з клінічними цілями (глікемічна варіабельність, артеріальний тиск, ліпіди), мульти-омікою (метагеноміка/метаболоміка) та моніторингом тривалості ефекту.
• Порівняння режимів: тиждень голодування проти інтервального вікна (наприклад, 14-16 годин), кетогенна фаза, «постміметичні» протоколи.
• Цілі мікробіоти: перевірка того, чи можна відтворити «сигнатуру голоду» за допомогою дієти/добавок без суворого голодування при цукровому діабеті 1 типу.

Джерело: Graef FA та ін. Голодування викликає зміни в складі кишкового мікробіома, які поширюються на пацієнтів з діабетом 1 типу. Frontiers in Endocrinology, 13 серпня 2025 р. DOI 10.3389/fendo.2025.1623800