Коли приймати таблетки від тиску – вранці чи ввечері? Відповіді на дослідження

Артеріальна гіпертензія залишається провідним модифікованим фактором ризику смертності в усьому світі, а нічний артеріальний тиск та характер його «падіння» під час сну частіше тісно пов’язані з інфарктом, інсультом та смертністю, ніж денні та офісні вимірювання. Це робить моніторинг нічного тиску незалежною терапевтичною метою: у значної частини пацієнтів, навіть тих, хто отримує лікування, саме нічний компонент залишається недостатньо контрольованим.

Логічним клінічним питанням була хрономедична оптимізація: чи може просте зміщення часу прийому антигіпертензивних препаратів на вечір покращити нічний профіль артеріального тиску без втрати денного контролю? База доказів для «вечірнього» прийому залишалася неоднорідною: деякі дослідження показали перевагу 24-годинного профілю, тоді як інші, особливо у вразливих групах, не виявили користі для «достовірних» результатів, що вимагало добре спланованих рандомізованих досліджень з об’єктивним амбулаторним моніторингом (АММ).

Багатоцентрове рандомізоване дослідження, опубліковане в JAMA Network Open, усуває цю прогалину: воно безпосередньо порівнює ранкове та вечірнє дозування фіксованої комбінації антигіпертензивних препаратів у дорослих з гіпертензією, оцінюючи вплив на нічний артеріальний тиск, циркадний ритм та контроль артеріального тиску. Такий дизайн дослідження відокремлює питання «коли приймати» від «що і скільки приймати» та робить первинною кінцевою точкою нічний артеріальний тиск — компонент ризику, який часто «ігнорується» стандартним ранковим лікуванням.

Результати цього РКД вже викликали інтерес у клініцистів та ЗМІ, оскільки вони вказують на потенційні переваги вечірнього дозування для зниження нічного артеріального тиску та покращення циркадної організації без шкоди для денного артеріального тиску та збільшення ризику нічної гіпотензії. Це порушує практичні питання про те, хто повинен отримувати користь від вечірнього дозування, коли та як ці дані вписуються в існуючі рекомендації щодо лікування гіпертензії.

У 15 клініках Китаю 720 людям з гіпертензією призначили однакову комбіновану таблетку (олмесартан 20 мг + амлодипін 5 мг) і випадковим чином попросили приймати її або вранці (6-10), або перед сном (18-22) протягом 12 тижнів. Вечірній прийом сильніше знижував нічний тиск і краще відновлював циркадний ритм, не погіршуючи денні та 24-годинні показники та не збільшуючи нічну гіпотензію. Різниця в нічному систолічному тиску становила близько 3 мм рт. ст. на користь «вечірнього».

Передумови дослідження

Контроль нічного (а не лише денного чи «офісного») артеріального тиску вже давно вважається ключем до зниження серцево-судинного ризику. Згідно з великими когортними дослідженнями та метааналізами, саме нічний тиск та характер «нічного зниження» сильніше пов'язані з результатами – інфарктом, інсультом, серцевою недостатністю та смертністю – ніж денні та офісні вимірювання. Це стосується як загальної популяції, так і пацієнтів з лікуваною гіпертензією, де «недостатнє» зниження тиску вночі є незалежним маркером поганого прогнозу.

Звідси й інтерес до хрономедицини: чи можна покращити нічний профіль артеріального тиску, «змістивши» час прийому антигіпертензивних препаратів? Однак база доказів у цьому питанні донедавна залишалася неоднорідною. Ряд досліджень та оглядів підкреслювали переваги вечірнього прийому для контролю 24-годинного профілю, тоді як інші дослідження, особливо ті, що зосереджені на «важких» клінічних результатах у вразливих групах (наприклад, у пацієнтів похилого віку та ослаблених пацієнтів), не виявили жодного впливу на смертність або серйозні серцево-судинні події. Як наслідок, професійні рекомендації вже давно дотримуються обережної позиції, закликаючи враховувати індивідуальний ризик та зручність для пацієнта.

У цьому контексті особливої актуальності набули рандомізовані дослідження, що зосереджені на об’єктивних амбулаторних вимірюваннях (ОБАМ) та чітко порівнюють ранкове та вечірнє введення тих самих схем лікування. Дослідження, опубліковане в JAMA Network Open, було розроблено, щоб відповісти саме на це практичне питання: чи впливає перенесення введення фіксованої комбінації (олмесартан/амлодипін) на ніч на нічний артеріальний тиск та циркадний ритм порівняно з ранковим введенням, при незмінній загальній дозі та тривалості лікування.

Важливою методологічною деталлю цього РКД є реєстрація в китайському реєстрі клінічних випробувань та використання стандартизованого показника артеріальної гіпертензії (СМАП) для оцінки як середніх нічних значень, так і частки пацієнтів, які досягають цільових рівнів вночі. Така конструкція дозволяє нам відокремити питання «коли приймати» від питання «що і скільки приймати» і таким чином надати клініцистам практичні рекомендації щодо корекції нічної гіпертензії – компонента ризику, який часто залишається недостатньо контрольованим при звичайному ранковому прийомі ліків.

Навіщо взагалі сперечатися про час зустрічі?

Нічний артеріальний тиск є потужним предиктором інсульту, інфаркту та ураження органів-мішеней. У багатьох пацієнтів, які отримували лікування, саме ніч залишається «слабким місцем»: немає нормального «провалу» (падіння артеріального тиску на ≥10% відносно денного), а ранковий «підйом» яскраво виражений. Ідея хронотерапії проста: пік дії препарату слід налаштувати на ніч та ранній ранок. Але дані були суперечливими: деякі дослідження показали користь від вечірнього прийому, інші – ні. OMAN просто додає точні цифри на основі щоденного моніторингу.

Як саме було проведено дослідження?

• Учасники: 720 дорослих з легкою та помірною гіпертензією (середній вік 55,5 років; 57% чоловіків). Або взагалі не отримували терапії до цього, або проводили 2-тижневу перерву в лікуванні.
• Що було призначено: фіксована комбінація олмесартану/амлодипіну 20/5 мг один раз на день. На 4-му та 8-му тижні дозу можна було титрувати (до 1,5-2 таблеток) на основі результатів щоденного моніторингу (ЩМД) та тиску в офісі.
• Головна мета: наскільки ще знизиться нічний систолічний артеріальний тиск через 12 тижнів.
• Додатково: нічний діастолічний тиск, ранкові значення, частка «ковзних м’язів», тискове навантаження, частка тих, хто досягає цільових значень для АМАТ та в офісі, безпека (включаючи епізоди нічної гіпотензії).

Що сталося?

• Нічний систолічний артеріальний тиск (САТ) знизився більш суттєво при вечірньому прийомі: -25,3 проти -22,3 мм рт. ст.
  Різниця між групами: -3,0 мм рт. ст. (значно).
• Нічний ДАТ: додаткове зниження на -1,4 мм рт. ст. при вечірньому режимі.
• Контроль систолічного артеріального тиску вночі: 79,0% досягли цільового показника при вечірньому введенні порівняно з 69,8% вранці.
• Циркадний ритм покращився: стало менше людей без нічного падіння («не-діпперів») та з нижчими ранковими показниками.
• Протягом дня та протягом 24 годин ефективність не падала.
• Безпека: Нічна гіпотензія більше не виникає частіше; профіль побічних ефектів порівнянний.
• Дози: Цікаво, що ранкова група часто потребувала більшого титрування (до 8-го тижня більше при дозі 2 таблетки/день), але ефект все ще був поступаючись вечірній групі.

Чи багато 3 мм? Для населення так: зниження офісного систолічного артеріального тиску на 2-5 мм рт. ст. пов'язане в середньому зі зниженням ризику серцево-судинних подій на ~7-10%. OMAN говорить про нічний тиск (ще більш «прогностичний»), тому таке підвищення може мати сенс. Результат (інсульт/інфаркт) не оцінювався — для цього потрібен триваліший та масштабніший проект.

Кому найбільше допоміг «вечір»

У підгрупах приріст був більшим для:

• чоловіки,
• люди старше 65 років,
• з ІМТ ≥24,
• некурці,
• з високим початковим офісним систолічним артеріальним тиском (≥155).

Підгрупи є орієнтирами, а не жорсткими правилами, але тенденція чітка.

Чому це спрацювало (правдоподібні механізми)

• Ренін-ангіотензин-альдостеронова система активніша вночі: прийом олмесартану перед сном точніше «влучає» в цей період.
• Амлодипін досягає піку через 6-12 годин і має тривалий період напіввиведення; вечірнє дозування має більший ефект вночі та на світанку.
• Це не просто «більше таблеток увечері» – навпаки, вранці мені доводилося частіше збільшувати дозу.

Як це пов'язано з попередніми суперечками?

• Гучні роботи (наприклад, «Гігія») продемонстрували величезну користь від «вечору», але викликали питання щодо методів та масштабів ефекту.
• Велике британське дослідження TIME не виявило різниці в основних ранкових та вечірніх результатах, але не у всіх було початкове АМП, і більшість уже отримували терапію.
• OMAN підсилює аргументи на користь вечірнього режиму, заснованого на нічному артеріальному тиску: щоденний моніторинг для всіх до та після, фіксована комбінація, чіткі вікна прийому, титрування відповідно до ABPM та офісних даних.

Обмеження

• 12 тижнів стосується артеріального тиску, а не серцевих нападів/інсультів. Потрібні тривалі початкові дослідження.
• Учасниками були китайські пацієнти без явних серцево-судинних захворювань: необхідно підтвердити можливість перенесення на інші групи населення/супутні захворювання.
• Самостійне повідомлення про час надходження – можливі неточності.
• Результати стосуються комбінації олмесартан+амлодипін; для інших класів/комбінацій час дії може відрізнятися.

Що це означає для пацієнта та лікаря?

• Якщо у вас/вашого пацієнта поганий нічний профіль (згідно з ABPM): «не занурення в сонливість», високий нічний/ранковий підйом, переведення фіксованої комбінації, такої як олмесартан/амлодипін, на вечір може забезпечити додатковий нічний контроль без втрати денної ефективності.
• Не змінюйте час прийому довільно. Час є такою ж частиною схеми, як і доза: обговоріть це з лікарем, особливо якщо у вас ХХН, ортостатична гіпотензія, порушення сну, прийом діуретиків/альфа-адреноблокаторів, ризик падінь.
• Ключем є ABPM. Рішення про хронотерапію краще приймати на основі даних щоденного моніторингу, а не лише на основі даних кабінетів.
• Зосередження на простих схемах лікування (1 таблетка один раз на день, фіксовані комбінації) підвищує дотримання режиму лікування та полегшує перехід на вечірній час.

Практичний контрольний список для вашого візиту

1. Чи є дані ABPM (до/після)?
2. Нічний профіль: падіння ≥10%? Ранковий сплеск?
3. Ліки: Чи існує комбінація блокаторів рецепторів ангіотензину II/AC тривалої дії?
4. Ризики гіпотензії вночі (падіння, ХХН, похилий вік, слабкість вдень)?
5. Якщо ми вирішимо перенести – по одному параметру за раз (час → оцінка → доза, якщо необхідно).

Висновок

У дослідженні OMAN вечірнє застосування олмесартану/амлодипіну призвело до кращого контролю нічного артеріального тиску та циркадного ритму, без посилення гіпотензії чи погіршення денного контролю. Це не «чарівна паличка», але є ще одним переконливим доказом того, що час дозування має значення для деяких режимів лікування, особливо коли метою №1 є нічний артеріальний тиск.

Джерело: Є Р., Ян Х., Чжан Х. та ін. Ранкове та нічне дозування та зниження артеріального тиску у пацієнтів з гіпертензією: рандомізоване клінічне дослідження OMAN. JAMA Network Open. 2025;8(7):e2519354. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.19354.