Маленька молекула є перспективною для відновлення мієлінової оболонки

Після лікування новим інгібітором функції білка під назвою ESI1 миші, що імітували симптоми розсіяного склерозу (РС), і вирощені в лабораторії клітини людського мозку продемонстрували здатність відновлювати життєво важливі мієлінові оболонки, які захищають здорову функцію аксонів.

Схоже, що цей прорив, опублікований у журналі Cell, подолав проблеми, які тривалий час перешкоджали попереднім спробам усунути форму пошкодження нервів, яка позбавляє людей з РС моторного контролю у багатьох людей з віком когнітивні функції поступово знижуються.

«Наразі немає ефективних методів лікування для відновлення пошкодження мієліну при руйнівних демієлінізуючих захворюваннях, таких як РС», — каже відповідний автор дослідження К. Річард Лу, доктор філософії, експерт із дослідження мозку в Cincinnati Children's. «Ці результати є значущими, тому що вони пропонують нові шляхи лікування, які потенційно змінюють терапевтичний фокус від управління симптомами до активного сприяння відновленню та регенерації мієліну».

Стимулювання зцілення шляхом усунення перешкод

Критичною ідеєю, яка привела до нових відкриттів, було спостереження про те, що пошкоджені ділянки мозку при РС все ще містять тип клітин, необхідних для відновлення пошкодження мієліну, але хвороба активує інші типи клітин і сигнали, які працюють разом, щоб придушити функція ремонту.

Ці корисні клітини мозку, які називаються олігодендроцитами, відповідають за виробництво мієлінових оболонок, які обертаються навколо аксонів нервових клітин, як пластикова ізоляція навколо дроту. Коли захисний мієлін пошкоджується через хворобу чи зношування з віком, передача нервових сигналів порушується. Залежно від того, куди ведуть пошкоджені нерви, ці розлади можуть впливати на рух, зір, мислення тощо.

По суті, дослідницька група знайшла спосіб розблокувати пригнічений процес відновлення, звільнивши олігодендроцити (OL) виконувати свою роботу.

Виявлення генетичних змін і сигналів, пов’язаних із процесом пригнічення репарації, і пошук маломолекулярної сполуки, яка може повернути назад пригнічення, було складним завданням. У проекті, який тривав більше п’яти років, брали участь чотири співавтори та 29 співавторів з Цинциннатського дитячого університету, Університету Цинциннаті та 14 інших установ, включаючи університети Австралії, Китаю, Німеччини, Індії, Сінгапуру та Великобританії.

Основні висновки команди:

Ідентифікація механізму, який запобігає виробленню мієліну при РС

Аналіз збережених тканин аутопсії виявив, що ОЛ в ураженнях РС не мають активуючої мітки гістону під назвою H3K27ac, але експресують високі рівні двох інших репресивних міток гістону, H3K27me3 і H3K9me3, пов’язаних із пригніченням генетичної активності.

Пошук сполуки, яка може скасувати придушення

Дослідницька група дослідила бібліотеку сотень малих молекул сполук, які, як відомо, націлені на ферменти, які можуть змінювати експресію генів і впливати на пригнічені OL. Команда встановила, що сполука ESI1 (інгібітор епігенетичного пригнічення-1) була майже в п’ять разів сильнішою за будь-яку іншу досліджувану сполуку.

З'єднання потроїло рівні бажаної мітки гістону H3K27ac у OL, водночас різко знизивши рівні двох репресивних міток гістону. Крім того, дослідження виявило новий спосіб, у який ESI1 сприяє створенню спеціальних безмембранних регуляторних вузлів, відомих як «біомолекулярні конденсати», всередині клітинного ядра, які контролюють рівень жиру та холестерину.

Ці вузли діють як фокусні точки для посилення виробництва необхідних жирів і холестерину, необхідних для створення мієліну, важливого компонента нервових волокон.

Демонстрація переваг на мишах і тканинах людини, вирощених у лабораторії

Як у старіючих мишей, так і у мишей, що імітують РС, лікування ESI1 стимулювало вироблення мієлінової оболонки та покращувало втрачену неврологічну функцію. Тестування включало відстеження активації генів, вимірювання мікроскопічних нових мієлінових оболонок, що оточують аксони, і спостереження за тим, як ліковані миші швидше виконували водний лабіринт.

Потім команда випробувала лікування на вирощених у лабораторії клітинах людського мозку. Команда використовувала тип органоїдів мозку, мієлінові органоїди, які значно спрощені порівняно з повним мозком, але все ще виробляють складні мієлінізуючі клітини. Згідно з дослідженням, коли органоїди піддавалися впливу ESI1, лікування подовжувало мієлінову оболонку мієлінізованих клітин.

Наслідки та наступні кроки

РС є найвідомішим із кількох основних нейродегенеративних захворювань. Нові відкриття можуть надихнути на новий підхід до припинення дегенеративних наслідків цих захворювань, каже Лу.

Лікування регенерацією мієліну також може бути корисним для людей, які одужують після травм головного та спинного мозку.

Але найбільш далекосяжним наслідком дослідження є можливість використання ESI1 або подібних сполук, щоб уповільнити або навіть повернути назад когнітивну втрату, яка часто виникає з віком. Багато досліджень показали, що втрата мієліну відіграє певну роль у віковій втраті когнітивних функцій, каже Лу.

Однак необхідні додаткові дослідження, щоб визначити, чи можна розпочати клінічні випробування ESI1 як потенційного лікування. Наприклад, ефекти ESI1 можуть вимагати модифікації шляхом коригування дози та тривалості лікування або використання «пульсальної терапії» протягом певних часових вікон. Потрібні також додаткові дослідження, щоб визначити, чи можна розробити навіть більш ефективні сполуки, ніж ESI1.

«Це дослідження — лише початок», — каже Лу. «До відкриття ESI1 більшість вчених вважали, що невдача ремієлінізації при РС була спричинена зупинкою розвитку клітин-попередників. Тепер ми показуємо доказ концепції, що реверсивне інгібування активності в OLs, присутніх у пошкодженому мозку, може сприяти регенерації мієліну». p>