Невелика молекула перспективна для відновлення мієлінової оболонки

При лікуванні новим інгібітором функції білка під назвою ESI1 миші, що імітують симптоми розсіяного склерозу (РС), та вирощені в лабораторії клітини людського мозку продемонстрували здатність відновлювати життєво важливі мієлінові оболонки, які захищають здорову функцію аксонів.

Прорив, опублікований у журналі Cell, схоже, долає труднощі, які довго гальмували попередні спроби повернути назад форму пошкодження нервів, яка позбавляє людей з розсіяним склерозом контролю над руховими функціями та поступово знижує когнітивні функції у багатьох людей з віком.

«Наразі немає ефективних методів лікування для відновлення пошкоджень мієліну при руйнівних демієлінізуючих захворюваннях, таких як розсіяний склероз», — каже автор дослідження К. Річард Лу, доктор філософії, експерт з досліджень мозку в Дитячій лікарні Цинциннаті. «Ці висновки є значними, оскільки вони пропонують нові шляхи лікування, які потенційно змінюють терапевтичний фокус з лікування симптомів на активне сприяння відновленню та регенерації мієліну».

Стимулювання загоєння шляхом усунення перешкод

Критичним відкриттям, яке призвело до нових відкриттів, стало спостереження, що пошкоджені ділянки мозку при розсіяному склерозі все ще містять тип клітин, необхідний для відновлення пошкодженого мієліну, але хвороба активує інші типи клітин і сигнали, які працюють разом, щоб пригнічувати функцію відновлення.

Ці корисні клітини мозку, які називаються олігодендроцитами, відповідають за вироблення мієлінових оболонок, що обгортають аксони нервових клітин, подібно до пластикової ізоляції навколо дроту. Коли захисний мієлін пошкоджується, чи то через хворобу, чи то через знос від віку, нервова сигналізація порушується. Залежно від того, куди ведуть пошкоджені нерви, ці порушення можуть впливати на рух, зір, мислення тощо.

По суті, дослідницька група знайшла спосіб розблокувати пригнічений процес репарації, звільнивши олігодендроцити (ОЛ) для виконання своєї роботи.

Визначення генетичних змін і сигналів, що беруть участь у процесі пригнічення репарації, та пошук низькомолекулярної сполуки, яка могла б усунути це пригнічення, було складним завданням. У проекті, який тривав понад п'ять років, брали участь чотири та 29 співавторів з Дитячої лікарні Цинциннаті, Університету Цинциннаті та 14 інших установ, включаючи університети Австралії, Китаю, Німеччини, Індії, Сінгапуру та Великої Британії.

Основні висновки команди:

Визначення механізму, що запобігає виробленню мієліну при розсіяному склерозі

Аналіз збереженої тканини аутопсії показав, що OL в ураженнях розсіяного склерозу не мають активуючої гістонової мітки під назвою H3K27ac, водночас експресуючи високі рівні двох інших репресивних гістонових міток, H3K27me3 та H3K9me3, пов'язаних із заглушенням генетичної активності.

Пошук сполуки, яка може скасувати пригнічення

Дослідницька група вивчила бібліотеку з сотень низькомолекулярних сполук, відомих своєю дією на ферменти, здатні змінювати експресію генів та впливати на пригнічені ОЛ. Команда виявила, що сполука ESI1 (інгібітор епігенетичного приглушення-1) була майже в п'ять разів потужнішою за будь-яку іншу досліджену сполуку.

Сполука потроїла рівні бажаної гістонової мітки H3K27ac в лімфатичних вузлах (OLs), водночас різко знизивши рівні двох репресивних гістонових міток. Крім того, дослідження виявило новий спосіб, за допомогою якого ESI1 сприяє створенню спеціальних безмембранних регуляторних вузлів, відомих як «біомолекулярні конденсати», всередині ядра клітини, які контролюють рівень жирів і холестерину.

Ці вузли діють як центри посилення вироблення необхідних жирів і холестерину, необхідних для створення мієліну, важливого компонента нервових волокон.

Демонстрація переваг на мишах та вирощених у лабораторії тканинах людини

Як у старіючих мишей, так і у мишей, що імітують розсіяний склероз, лікування ESI1 стимулювало вироблення мієлінової оболонки та покращило втрачену неврологічну функцію. Тестування включало відстеження активації генів, вимірювання мікроскопічних нових мієлінових оболонок навколо аксонів та спостереження за тим, що оброблені миші швидше проходили водний лабіринт.

Потім команда дослідників протестувала цей метод на лабораторно вирощених клітинах людського мозку. Команда використовувала тип органоїдів мозку, який називається мієліновими органоїдами, що набагато простіші за повноцінний мозок, але все ще виробляють складні мієлінізуючі клітини. Коли органоїди піддавалися впливу ESI1, лікування подовжувало мієлінову оболонку мієлінізуючих клітин, повідомляється в дослідженні.

Наслідки та наступні кроки

Розсіяний склероз (РС) є найвідомішим з кількох основних нейродегенеративних захворювань. Нові результати можуть надихнути на новий підхід до зупинки дегенеративних наслідків цих станів, каже Лу.

Процедури регенерації мієліну також можуть бути корисними для людей, які відновлюються після травм головного та спинного мозку.

Але найдалекосяжнішим наслідком дослідження є можливість використання ESI1 або подібних сполук для уповільнення або навіть зворотного розвитку когнітивних втрат, які часто відбуваються з віком. Багато досліджень показали, що втрата мієліну відіграє певну роль у віковому когнітивному зниженні, каже Лу.

Однак, необхідні додаткові дослідження, щоб визначити, чи можна ESI1 використовувати в клінічних випробуваннях як потенційний метод лікування. Наприклад, ефекти ESI1, можливо, доведеться модифікувати, коригуючи дозу та тривалість лікування або використовуючи «імпульсну терапію» у певні часові вікна. Також необхідні додаткові дослідження, щоб визначити, чи можна розробити ще ефективніші сполуки, ніж ESI1.

«Це дослідження — лише початок», — каже Лу. «До відкриття ESI1 більшість вчених вважали, що порушення ремієлінізації при розсіяному склерозі пов’язане із зупинкою розвитку генів-попередників. Тепер ми демонструємо докази того, що зворотне зниження регуляції лімфатичних вузлів (ОЛ), присутніх у пошкодженому мозку, може дозволити регенерацію мієліну».