мРНК-ліки для серця: від росту судин після серцевого нападу до редагування геному

В огляді, опублікованому в журналі Theranostics, китайські та міжнародні кардіологи підсумували поточні досягнення та перспективи використання модифікованої мРНК-терапії в кардіології. Платформа мРНК дозволяє швидко виробляти цільові білки безпосередньо в потрібних тканинах без ризику інтеграції в геном, що робить її ідеальним інструментом для регенерації міокарда, зниження рівня холестерину, боротьби з фіброзом і навіть редагування геному.

1. Відновлення після серцевого нападу

• мРНК-VEGF-A: Безпосереднє введення мРНК, упакованої з LNP, що кодує фактор росту судинного ендотелію А, в зону інфаркту у мишей та свиней індукувало значний ангіогенез (ріст нових капілярів) та покращило перфузію міокарда протягом 7–14 днів.
• Зменшення маси інфаркту: кардіоміоцити навколо рубця демонстрували знижений апоптоз та підвищену проліферацію, що призвело до зменшення площі інфаркту на 30–40% порівняно з контрольною групою.

2. Боротьба з атеросклерозом та гіперхолестеринемією

• Інгібітори мРНК-PCSK9: Використання мРНК, доставлених LNP, що продукують малі антитіла або фрагменти одноланцюгових антитіл проти PCSK9, знижувало рівень PCSK9 у плазмі крові на >85% та рівень холестерину ЛПНЩ на 60–70% у доклінічних моделях.
• Переваги порівняно з моноклональними антитілами: Одноразове введення формули мРНК підтримувало ефект більше 4 тижнів та усувало необхідність дорогих ін'єкцій кожні 2-4 тижні.

3. Лікування та профілактика серцевої недостатності

• Антифіброзна мРНК: LNP-мРНК-FAP (фібробластичний активний білок) у моделях інфаркту міокарда на мишах пригнічувала активацію серцевих фібробластів, уповільнюючи утворення рубцевої тканини.
• мРНК-мікроРНК (miR-499): мРНК, що кодує miR-499, зменшувала апоптоз кардіоміоцитів та активувала шляхи окисного фосфорилювання, що значно покращувало скоротливість серця та виживання тварин.

4. Геномне редагування для довгострокової корекції

• VERVE-101: Це LNP-упакована основа CRISPR/Cas (редактор аденіну) проти PCSK9 у печінці. У доклінічних приматів одноразова інфузія призвела до >90% редагування гена PCSK9 та 70% зниження рівня холестерину ЛПНЩ, причому ефект тривав щонайменше 6 місяців.
• Безпека: Не спостерігалося значних мутацій поза цільовою групою або системних токсичних реакцій, що свідчить про більшу точність формул мРНК для редагування основ.

Технічні тонкощі

• Оптимізація мРНК: використання псевдоуридину та ацетил-5-метилцитидину підвищує стабільність та зменшує імуногенність; адаптація 5'-кепків та нетрансльованої ділянки (UTR) посилює трансляцію.
• Носії: Ліпідні наночастинки з оптимальним співвідношенням іонних ліпідів, фосфоліпідів та ПЕГ-ліпідів забезпечують високу ефективність доставки до кардіоміоцитів або печінки.
• Контроль дози та часу експресії: препарати мРНК викликають «сплеск» експресії протягом 48–72 годин, після чого рівень білка швидко падає, знижуючи ризики довгострокових змін у клітинах.

Коментарі авторів

«Терапія мРНК відкриває абсолютно новий рівень точності та гнучкості в кардіології, від повторного відкриття кровоносних судин до редагування генів», — сказав доктор Фанлі Пенг, старший автор огляду.

«Основними викликами є забезпечення сталого та безпечного постачання повторних доз, а також масштабування виробництва до стандартів GMP», – додає співавтор професор Юнь Чжан.

Перспективи клінічного перекладу

• Клінічні випробування: Вже заплановано випробування фази I/II для мРНК-VEGF-A при рефрактерній серцевій недостатності та для LNP-мРНК-PCSK9 при гіперхолестеринемії.
• Стратегії комбінування: можливість поєднання мРНК-терапії з традиційними низькомолекулярними препаратами або стовбуровими клітинами для досягнення синергетичного ефекту.
• Персоналізована медицина: швидке адаптування кодуючих послідовностей мРНК до індивідуальних генетичних профілів пацієнтів.

Платформа мРНК обіцяє стати універсальним «конструктором» у кардіології, дозволяючи тим самим базовим технологіям вирішувати широкий спектр серцево-судинних захворювань – від ангіогенезу до регульованого геномного редагування.