Нова система наночастинок використовує ультразвук для точної доставки ліків

Контрольована доставка на вимогу давно звучала як мрія: ввести препарат у кров та активувати його саме там і тоді, коли потрібен ефект. Команда Стенфорда та партнерів продемонструвала робочу платформу, яка робить це простою та перекладною фармацевтичною мовою: акустично активовані ліпосоми (AAL) з додаванням сахарози до ядра. Цей безпечний, широко використовуваний наповнювач у ліках змінює акустичні властивості водного «наповнення» ліпосом, а низькоінтенсивний імпульсний ультразвук змушує мембрану короткочасно «дихати», вивільняючи дозу препарату без нагрівання тканини. У щурів кетамін «вмикали» в певних ділянках мозку та місцевий анестетик поблизу сідничного нерва, отримуючи ефект у потрібному місці без зайвих побічних ефектів.

Передумови дослідження

Таргетована фармакологія вже давно застрягла у двох основних проблемах: куди доставляти препарат і коли його активувати. У мозку цьому перешкоджає гематоенцефалічний бар'єр, на периферичних нервах – ризик системних побічних ефектів місцевих анестетиків та «поширення» блокади по тканинах. Потрібен інструмент, який би дозволяв вводити препарат звичайним внутрішньовенним шляхом, а потім вмикати його дію точково – у кількох міліметрах потрібної кори або навколо певного нервового стовбура – і лише на час процедури.

Фізичні «дистанційні керування» для ліків вже випробувані: світло (фотоактивація) обмежене глибиною проникнення та розсіювання; магнітні та термочутливі носії вимагають специфічного обладнання та часто нагрівання тканин, що ускладнює клініку; мікробульбашки зі сфокусованим ультразвуком здатні відкривати гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ), але це супроводжується кавітацією та мікропошкодженнями, які важко дозувати та безпечно стандартизувати. На іншому полюсі знаходяться класичні ліпосоми: вони сумісні з фармацевтичними технологіями та добре переносяться, але занадто стабільні, щоб доставляти «імпульс дози за командою» без грубої термічної чи хімічної стимуляції.

Звідси й інтерес до акустичної активації без нагрівання та кавітації. Низькоінтенсивний імпульсний ультразвук проникає глибоко, давно використовується в медицині (нейромодуляція, фізіотерапія), добре фокусується та масштабується. Якщо носій виготовлений так, щоб короткі акустичні імпульси тимчасово збільшували проникність мембрани та вивільняли частину навантаження, можна отримати режим "розблокування ліків" - контрольованого вивільнення - без термічного напруження та розриву судинних стінок. Ключовою тонкістю тут є склад "ядра" частинки: від нього залежать акустичні властивості та реакція на ультразвук.

І нарешті, «трансляційний фільтр»: навіть блискуча фізика мало корисна, якщо платформа спирається на екзотичні матеріали. Для клініки критично важливо, щоб носій був зібраний з компонентів GRAS, витримував холодну логістику, був сумісний з масовим виробництвом та стандартами якості, а режими ультразвуку відповідали звичайним діапазонам медичних пристроїв. Тому зараз увага зміщується на «розумні» версії вже перевірених ліпідних носіїв, де невелика зміна внутрішнього середовища (наприклад, завдяки безпечним допоміжним речовинам) перетворює ліпосому на кнопку «УВІМК.» для ультразвуку – з потенційними застосуваннями від точкової анестезії до цільової нейропсихофармакології.

Як це працює

• У ліпосому заливають буфер, що містить 5% сахарози: це збільшує акустичний імпеданс і створює осмотичний градієнт, який прискорює вивільнення молекул під час впливу ультразвуку.
• Сфокусований ультразвук (приблизно 250 кГц, шпаруватість 25%, частота повторного випромінювання 5 Гц; піковий негативний тиск у тканинах ~0,9-1,7 МПа) застосовується до цільової ділянки, і ліпосома «відкривається» – препарат вивільняється з оболонки.
• Важлива деталь: нагрівання не потрібне (при 37°C ефект ще вищий, але він також працює і при кімнатній температурі), а сам «цукровий» підхід використовує допоміжні речовини GRAS та стандартні процеси виробництва ліпосом.

Що саме було показано

• In vitro: платформа працює одночасно з чотирма препаратами:
  • Кетамін (анестетик/антидепресант);
  • Ропівакаїн, бупівакаїн, лідокаїн (місцеві анестетики).
    Додавання 5-10% сахарози всередину давало ~40-60% вивільнення за хвилину стандартної ультразвукової обробки; 10% є потужнішим, але має гіршу стабільність, тому оптимальним є 5%.
• У головному мозку (ЦНС): після внутрішньовенної інфузії SonoKet (кетамін в AAL), ультразвукове дослідження mPFC або ретроспленіальної кори підвищило рівень препарату в цільовій ділянці порівняно з контралатеральним/плацебо-контролем та викликало електрофізіологічні зміни без пошкодження тканин. Відкриття гематоенцефалічного бар'єру (ГББ) або ознак кавітаційного пошкодження не спостерігалося.
• У периферичних нервах (ПНС): препарат SonoRopi (ропівакаїн при ААЛ) із зовнішнім опроміненням ділянки сідничного нерва спричинив локальну блокаду на стороні лікування без змін ЕКГ та без гістологічного пошкодження тканини.

Числа, які слід запам'ятати

• Параметри ультразвуку: 250 кГц, шпаруватість 25%, частота повторного випромінювання 5 Гц; у мозку ~0,9-1,1 МПа, в тестах in vitro до 1,7 МПа; «вікно» експозиції – 60-150 с.
• Стабільність: При 4°C AAL зберігали розмір/полідисперсність протягом щонайменше 90 днів (DLS ~166-168 нм, PDI 0,06-0,07).
• Фізика ядра: сила "відкриття" лінійно залежить від акустичного імпедансу внутрішнього середовища (кореляція r² ≈ 0,97 для еквіосмолярних буферів NaCl/глюкоза/сахароза).

Чим це краще за попередні «ультразвукові» носії?

• Без перфторвуглецевих сполук та газових бульбашок: нижчий ризик кавітації та нестабільності.
• Без нагрівання тканини: немає потреби у «важких» температурних умовах або вимогах до ювелірного обладнання.
• Венозний шлях, стандартна фармацевтична формула: розмір ~165 нм, знайомі ліпідні компоненти та сахароза як ключ до акустичної чутливості.

Навіщо це потрібно клініці?

• Нейропсихіатрія: кетаміноподібні молекули ефективні, але мають шумні побічні ефекти. Вплив на mPFC/інші ділянки теоретично призведе до ефектів з меншою дисоціацією/седацією/симпатоміметичними ефектами.
• Знеболення та регіональна анестезія: соноконтрольована нервова блокада має «високоякісну дію, низьку системну дію», що обіцяє меншу кардіо- та ЦНС токсичність.
• Платформа, а не одноразовий випадок: цей підхід можна застосовувати до інших ліпосом/полімерних «рідино-ядерних» носіїв і, потенційно, до різноманітних препаратів.

А як щодо безпеки та фармакокінетики?

• У щурів гістологія тканин мозку/кінцевих відділів була без пошкоджень; в експериментах з «поганими» параметрами спостерігалися мікрокрововиливи, але не в робочих режимах.
• У крові в паренхіматозних органах при AAL спостерігалося більше метаболітів та менше неметаболізованого препарату, що узгоджується з поглинанням/метаболізмом частинок печінкою на початку дослідження та вивільненням їх до мішеней під час ультразвукової обробки.

Де ж тут «ложка скептицизму»?

• Це доклінічні дослідження на гризунах; кінетика поглинання печінкою та базовий «витік» без ультразвуку потребують оптимізації.
• Перехід на людей спростить метаболічні деталі (знизить печінковий кровотік), але підтвердження безпеки/дозиметрії є обов'язковим.
• Вибір ультразвукових режимів та допоміжних речовин (які сильніше зміщують акустику, але не порушують стійкість) є завданням наступної серії робіт.

Висновок

«Цукрова начинка» ліпосом перетворює ультразвук на кнопку «УВІМК.» для ліків, а не на примітивну «кувалду». В результаті препарат можна вмикати локально — у міліметрових зонах мозку або вздовж нерва — і вимикати в решті тіла. Це не магія, а акустична та осмотична інженерія — і, судячи з результатів, дуже близько до того, щоб стати рутинним інструментом цілеспрямованої фармакології.

Джерело: Махавір П. Пурохіт, Бренда Дж. Ю, Рааг Д. Айран та ін. Акустично активовані ліпосоми як трансляційна нанотехнологія для цільової доставки ліків та неінвазивної нейромодуляції. Nature Nanotechnology (опубліковано 18 серпня 2025 р., відкритий доступ). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.