Перспективний підхід до розробки протизаплідних таблеток для чоловіків

За останні 60 років населення світу збільшилося більш ніж у 2,6 раза. Це зростання продовжується — прогнози показують, що до 2037 року населення досягне 9 мільярдів, порівняно з 8 мільярдами у 2022 році. Ці цифри підкреслюють необхідність планування сім'ї; проте проривів у контрацепції в останні десятиліття було мало. Це особливо стосується чоловіків, для яких оральні контрацептиви ще не розроблені.

У дослідженні, опублікованому в журналі Science, дослідники з Медичного коледжу Бейлора та їхні колеги продемонстрували на тваринних моделях, що новий негормональний метод, що базується на спермі, пропонує перспективний варіант оборотної чоловічої контрацепції.

«Незважаючи на те, що дослідники вже давно працюють над чоловічими контрацептивами, у нас досі немає протизаплідних таблеток для чоловіків», – сказав провідний автор дослідження доктор Мартін Мацук, директор Центру дослідження ліків та завідувач кафедри патології та імунології Медичного коледжу Бейлора.

«У цьому дослідженні ми зосередилися на новому підході — пошуку невеликої молекули, яка б інгібувала серин/треонін кіназу 33 (STK33), білок, необхідний для фертильності як у чоловіків, так і у мишей».

Попередні дослідження показали, що STK33 відіграє ключову роль у формуванні функціональних сперматозоїдів. Миші, у яких ген Stk33 був вимкнений, були безплідними через аномальні сперматозоїди та їх погану рухливість. У чоловіків мутація гена STK33 також призводить до безпліддя з тих самих причин. Важливо, що ці миші та чоловіки не мають інших дефектів, а розмір яєчок залишається нормальним.

«STK33 видається перспективною мішенню для чоловічої контрацепції з мінімальними проблемами безпеки», – сказав Мацук, який працює в Медичному коледжі Бейлора вже 30 років і обіймає кілька престижних посад.

Пошук потужного інгібітора STK33 «Ми використали технологію ДНК-кодованої хімії (DEC-Tec) для скринінгу нашої колекції з кількох мільярдів сполук та виявлення потужних інгібіторів STK33», – сказала перший автор дослідження, доктор Анджела Ку, постдокторант лабораторії Мацука. «Ми та інші групи використовували цей підхід для виявлення потужних та селективних інгібіторів кіназ».

Дослідники знайшли потужні інгібітори STK33 та створили їх модифіковані версії, щоб зробити їх стабільнішими, потужнішими та селективнішими. «Серед цих модифікованих версій CDD-2807 був найефективнішим», – додав Ку.

«Потім ми перевірили ефективність CDD-2807 на нашій мишачій моделі», — сказала співавтор дослідження доктор Кортні М. Саттон, постдокторантка лабораторії Мацук. «Ми оцінили кілька доз та схем лікування, а потім визначили рухливість та кількість сперматозоїдів у мишей, а також їхню здатність запліднювати самок».

Препарат CDD-2807 ефективно долав гематотестикулярний бар'єр і знижував рухливість сперматозоїдів, їх кількість і фертильність у мишей у низьких дозах. «Ми були раді бачити, що миші не виявляли ознак токсичності від лікування CDD-2807, препарат не накопичувався в мозку, і лікування не змінювало розмір яєчок, як це було у мишей з нокаутом Stk33 та чоловіків-мутантів STK33», – зазначив Саттон.

«Важливим моментом було те, що контрацептивний ефект був оборотним. Після припинення прийому CDD-2807 рухливість і кількість сперматозоїдів у мишей відновилися, і вони знову стали фертильними».

«У нашій статті ми також представляємо першу кристалічну структуру STK33», — сказав співавтор дослідження доктор Чоел Кім, доцент кафедри біохімії та молекулярної фармакології та член Комплексного онкологічного центру імені Дена Л. Дункана в Медичному коледжі Бейлора.

«Наша кристалічна структура показала, як один з наших потужних інгібіторів взаємодіє з кіназою STK33 у трьох вимірах. Це дозволило нам змоделювати та розробити наш кінцевий препарат, CDD-2807, з кращими лікарськими властивостями».

«Це дослідження стало справжнім проривом для нашої команди в Центрі дослідження лікарських засобів Бейлора та наших колег», – сказав співавтор дослідження доктор Мінсін Тенг, доцент кафедри патології та імунології, а також біохімії та молекулярної фармакології в Медичному коледжі Бейлора. Тенг також є науковцем Техаського науково-дослідного інституту раку та членом Комплексного онкологічного центру імені Дена Л. Дункана в Бейлорі.

«Починаючи з генетично підтвердженої контрацептивної мішені, ми змогли показати, що STK33 також є хімічно підтвердженою контрацептивною мішенню».

«У найближчі роки наша мета — подальша оцінка цього інгібітора STK33 та сполук, таких як CDD-2807, у приматів, щоб визначити їхню ефективність як оборотних чоловічих контрацептивів», — підсумував Мацук.