«Підчас голодування все по-різному»: як 48-годинне голодування по-різному перебудовує імунну систему у худих та огрядних людей

Чи може коротке голодування «переключити» імунну систему в менш запальний режим? Дослідники з UBC Okanagan, UCSF та Stanford провели контрольований експеримент: 32 дорослих (16 з ожирінням і 16 без ожиріння, порівну чоловіків і жінок) пройшли 48-годинне голодування з повторними вимірюваннями метаболізму, кетонів і функції Т-клітин. Результат: у людей з ожирінням слабший тригер для кетозу, гірше перетворення Т-клітин на жир як паливо та менший зсув балансу протизапальних і прозапальних сигналів, тобто імунометаболічне «скидання» притуплюється.

Передумови дослідження

Голодування та періодичне голодування стали популярною стратегією останніми роками для «перезавантаження» метаболізму та зменшення запалення. Цей підхід має біологічну природу: коли енергії не вистачає, організм переходить з глюкози на жирні кислоти та кетони (переважно β-гідроксибутират, BHB). Кетони є не лише паливом для мозку та м’язів, але й сигнальними молекулами: вони можуть пригнічувати запальні каскади (наприклад, через NLRP3) та змінювати епігенетичні мітки в імунних клітинах (β-гідроксибутилювання лізинів, Kbhb). На клінічному рівні це пов’язано із «заспокоєнням» низькорівневого запалення та покращенням чутливості до інсуліну.

Однак реакція на голодування варіюється від людини до людини. Ожиріння характеризується метаболічною негнучкостю: складним переходом від вуглеводів до жирів в умовах дефіциту калорій. Такий «жорсткий» метаболізм впливає не лише на печінку та м’язи, а й на імунні клітини. Т-лімфоцити, щоб змінити свою функцію (з прозапальної на регуляторну) або протистояти стресовим умовам, повинні перемикати енергетичні шляхи – збільшувати окислення жирних кислот, адаптувати мітохондрії. Якщо це перемикання «туге», протизапальна реакція на голодування може бути слабшою.

Існує також імунологічний контекст. Ожиріння часто супроводжується зсувом у бік прозапальних фенотипів (наприклад, Th17/Tc17 та цитокінів, таких як IL-17) та збільшенням хемокінів (MCP-1), які приваблюють моноцити до тканин. Теоретично, кетоз та пов'язані з ним сигнали повинні «збивати» цей фон. Але якщо рівень BHB під час голодування помірно зростає, а його похідні (включаючи Kbhb) утворюються гірше, то сигнал «гальма» щодо імунітету буде тихішим – звідси й гіпотеза, що короткочасне голодування у людей з ожирінням забезпечить скромнішу імунометаболічну користь.

Зрештою, методологічна проблема: більшість даних являють собою змішані популяції, короткі спостереження та сурогатні маркери, що ускладнює розуміння того, що саме змінюється – системний метаболізм, мітохондрії Т-клітин, профілі цитокінів – і як це залежить від фенотипу (нормальна вага проти ожиріння, стать, вік). Необхідні контрольовані механістичні протоколи з фіксованою тривалістю голодування, повторними вимірюваннями кетонів, респірометрією імунних клітин та панелями цитокінів, щоб відокремити загальні наслідки голодування від фенотипно-специфічних відмінностей та визначити, кому і як цей підхід насправді вигідний.

Що саме перевіряли?

• Дизайн: 48 годин без калорій; візити та аналізи крові на початку, через 24 та 48 годин.
• Системні маркери: дихальний коефіцієнт (RER), вільні жирні кислоти, β-гідроксибутират (BHB), кон'югати BHB-амінокислоти, глюкоза, інсулін, лептин.
• Клітинний рівень:
  • Мітохондріальне дихання Т-клітин (включаючи частку «жирового» оксфосу);
  • Підтипи Т-клітин (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • Експресія CD4/CD8, секреція IFN-γ та IL-17;
  • Цитокіни плазми (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1RA, FGF-21).

Ключові висновки

• Кетоз пригнічується при ожирінні. Збільшення рівня BHB, його амінокислотних кон'югатів та β-гідроксибутилування лізину (Kbhb) було слабшим у групі з ожирінням, незважаючи на аналогічний зсув у бік окислення жирів на рівні тіла.
• Не всі переходять на жир як Т-клітини. У худих людей Т-клітини збільшили свою частку в жироокислювальному диханні, але не у людей з ожирінням.
• Запальний профіль стабільніший. У крові людей з ожирінням спостерігається більше Th17 та вища секреція IL-17 (особливо цитотоксичного Tc17), а зсув антизапальних цитокінів до прозапальних під час голодування менший.
• Цифри, які слід запам'ятати:
  • Рівень MCP-1 знизився у всіх суб'єктів (≈-27% у худих суб'єктів та ≈-22% у суб'єктів з ожирінням), але залишався вищим у суб'єктів з ожирінням.
  • GDF-15 +38% після голодування у худих людей, без змін у людей з ожирінням.
  • IL-8 ↑ на 7% у худих та ↓ на 13% у людей з ожирінням.

Що це означає

Голодування зазвичай перемикає організм на жири та кетони, одночасно «заспокоюючи» імунну систему. Але при ожирінні цей дует працює менш ефективно: рівень кетонів підвищується менше, а Т-клітини не перемикаються в режим «жир» у тій самій мірі, що зазвичай пов'язано зі зменшенням запалення. Тому коротке голодування не є універсальним перемикачем запалення: реакція залежить від основного фенотипу.

Трохи механіки – чому тут кетони?

• BHB — це не лише «паливо», а й сигнальна молекула: вона може пригнічувати запальні каскади (наприклад, NLRP3) та перепрограмовувати епігенетику за допомогою таких модифікацій, як Kbhb.
• Якщо зростання BHB та його похідних слабший, то «сигнал до роззброєння» імунної системи надходить тихіше – логічне пояснення більш стійкого запального профілю при ожирінні на тлі голодування.

Де ще видно «плюси» допису

• Менше MCP-1 – у всіх групах, тобто хемотаксис моноцитів знижений.
• Системний перехід до жирного палива (згідно з RER) також відбувається для всіх.
• Для деяких цитокінів (наприклад, GDF-15) худі суб'єкти демонструють виражену реакцію, що може бути маркером адаптації до енергетичного стресу.

Практичні висновки

• Голодування — це однаковий інструмент для всіх типів статури: при ожирінні імунометаболічний приріст може бути скромнішим.
• Поєднуйте з розумом: фізичні вправи, сон, дефіцит калорій та якість харчування – це фактори, які покращують метаболічну гнучкість і, ймовірно, посилюють імунну відповідь на голодування.
• Медичний контекст важливий: 48-годинне голодування є дослідницьким протоколом; будь-які довгострокові обмеження слід обговорювати лише з лікарем, особливо якщо у вас діабет, ішемічна хвороба серця або ви приймаєте ліки. (Зареєстроване дослідження: NCT05886738.)

Як було проведено дослідження

• Учасники: 32 особи (по 16 у кожній групі з нормальним ІМТ та ожирінням; 8/8).
• Протокол: стандартний сніданок → вимірювання → 24-годинне голодування → вимірювання → 48-годинне голодування → вимірювання.
• Методи: непряма калориметрія; мас-спектрометрія з кон'югатом BHB; імуноблот Kbhb (PBMC); респірометрія високої роздільної здатності Т-клітин; проточна цитометрія підтипів; мультиплексна панель цитокінів.

Обмеження

• Розмір вибірки та 48-годинний формат є механістичною роботою, а не клінічними результатами.
• Група людей з ожирінням була в середньому старшою; автори врахували це статистично, але можливі залишкові помилкові фактори.
• Потрібні дослідження щодо того, як варіювати протоколи (тривалість, харчування між епізодами, фізичні вправи) для вирівнювання реакції у людей з ожирінням.

Коментар автора

Дослідники наголошують, що 48-годинне голодування в їхній роботі є механістичним стрес-тестом, а не протоколом лікування. Метою було зрозуміти, як швидко і якою мірою імунні клітини перемикаються в режим «жир-кетони», і чому ця реакція приглушена у людей з ожирінням. Висновок авторів очевидний: голодування не є універсальним перемикачем запалення; початковий фенотип (ожиріння/норма) сильно визначає амплітуду імунометаболічного зсуву.

Зокрема, команда зазначає, що учасники з ожирінням демонструють слабше збільшення рівня β-гідроксибутирату та його похідних, гірше збільшення окислення жирних кислот Т-клітинами та менш виражені зміни в профілях цитокінів. Це узгоджується з концепцією метаболічної негнучкості та пояснює, чому подібні режими голодування викликають різні клінічні ефекти у різних людей.

Що це означає на практиці – за словами авторів:

• Персоналізація, а не «один розмір підходить усім»: протоколи голодування, можливо, доведеться адаптувати до фенотипу (ожиріння, вік, стать) та поєднувати з факторами, що підвищують метаболічну гнучкість (сон, фізичні вправи, якість харчування).
• Біомаркери важливіші за теорію: має сенс об'єктивно контролювати кетони, динаміку маркерів запалення та функціональні показники Т-клітин, а не покладатися на відчуття «голодування почалося».
• Без медичного романтизму: тривале голодування не є панацеєю і не заміною терапії; у деяких людей очікуваний протизапальний зсув може бути незначним.

Напрямки, які автори називають наступними кроками:

• Перевірте, яка тривалість/частота обмежень та які їх комбінації (наприклад, фізичні вправи до або під час голодування) посилюють кетоз та «перепрограмовують» імунний метаболізм саме при ожирінні.
• Оцінити роль епігенетичних міток (β-гідроксибутилювання) як «пам'яті» енергетичного стресу та її зв'язок зі стійким зниженням запалення.
• Розширте дослідження на більші та різноманітніші вибірки, включаючи людей із супутніми захворюваннями, щоб зрозуміти, для кого та за яких умов голодування забезпечує практичні та значущі переваги.

Висновок

Голодування запускає метаболічний «жирово-кетонний режим» у більшості людей і може зменшити запалення. Але при ожирінні ця реакція приглушена: менше кетонів та їхніх сигнальних похідних, менш гнучка мітохондріальна Т-клітинна відповідь та більш стійкий запальний профіль. Це означає, що стратегія «голодування для лікування запалення» вимагає персоналізації, враховуючи основний імунометаболізм та, можливо, підтримку з боку фізичних вправ, сну та дієти.

Джерело: Нойдорф Х. та ін. Змінена імунометаболічна відповідь на голодування у людей з ожирінням. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872