Ракові клітини та ліполіз: як рак молочної залози краде енергію з жирових клітин

У статті, опублікованій у Nature Communications, показано пряму «лінію зв'язку» між пухлинними клітинами та сусідніми жировими клітинами в молочній залозі. Дослідники виявили, що між клітинами раку молочної залози та адипоцитами утворюються щілинні контакти, через які молекула-мессенджер цАМФ переходить з пухлинних клітин у жирову. Це активує ліполіз у сусідній жировій тканині, вивільняючи жирні кислоти – паливо для пухлини. Ключовим «сполучником» є білок коннексин-31 (Cx31, ген GJB3 ): коли його рівень при потрійному негативному раку (TNBC) підвищений, зв'язок сильніший, ліполіз активніший, а пухлини ростуть агресивніше; коли Cx31 знижений, ріст гальмується. Автори демонструють це, використовуючи матеріал пацієнтів, моделі ксенотрансплантата та спільного культивування, а також мишей.

Передумови дослідження

Рак молочної залози росте не у вакуумі, а в «блоці» імунних клітин, фібробластів і особливо жирової тканини. В останні роки стало зрозуміло, що адипоцити поблизу пухлини (адипоцити, пов'язані з раком) є не просто декорацією: вони активують ліполіз, вивільняють вільні жирні кислоти і таким чином живлять ракові клітини, посилюючи їх проліферацію, міграцію та стійкість до стресу. Цей метаболічний трафік був продемонстрований як у спільних культурах, так і in vivo, і в оглядах підкреслюється, що чим жирніше мікрооточення, тим вища ймовірність того, що пухлина переключиться на «жирове паливо».

При потрійно негативному раку молочної залози (TNBC) ця ліпідна залежність особливо виражена. Багато досліджень пов'язують агресивність TNBC зі збільшенням окислювальної утилізації жирних кислот (FAO), а при високому підтипі MYC це майже «сигнатура» метаболізму: жирні кислоти потрапляють у мітохондрії, живлять дихальний ланцюг і підтримують онкогенні сигнали (аж до активації Src). Звідси інтерес до препаратів, що впливають на FAO, і загалом – до порушення «лінії постачання жирів» у мікрооточенні пухлини.

З іншого боку «дроту» знаходиться біохімія жирової клітини. Класична схема така: зростання цАМФ в адипоциті включає ПКА, яка фосфорилює гормоночутливу ліпазу (HSL) та пов'язані з нею білки жирової краплі (наприклад, периліпін), що запускає розщеплення тригліцеридів. Ця схема цАМФ→PKA→HSL/ATGL є центральним перемикачем ліполізу, добре описаним у фізіології жирової тканини. Якщо поруч є «споживач» – активна пухлина, вільні жирні кислоти майже одразу йдуть на її потреби.

Ключовим відсутнім елементом пазлу є те, як саме пухлина надсилає команду «спалювати жир» сусіднім адипоцитам. Одним із кандидатів є щілинні контакти: канали, що складаються з коннексинів, через які клітини безпосередньо обмінюються малими молекулами, включаючи цАМФ. В онкології коннексини поводяться по-різному — від захисної ролі до підтримки інвазії — і залежать від ізоформи та тканинного контексту (Cx43, Cx26, Cx31 тощо). Тому на перший план вийшла ідея «дротового» метаболічного зв'язку між раком і жиром: якщо через щілинні контакти можна передати сигнал, який запускає ліполіз безпосередньо поруч із пухлиною, це пояснить стійкий потік палива та відкриє нові терапевтичні мішені (селективна модуляція коннексинів, порушення каналу «рак↔жир»).

Як це було перевірено?

Вчені спочатку «поглянули на реальність»: вони виміряли склад тканин 46 пацієнтів за допомогою трикомпонентної мамографічної методики (3CB) та порівняли ліпідність нормальної тканини на різних відстанях від пухлини (концентричні «кільця» в межах 0-6 мм). Чим ближче до пухлини, тим менше ліпідів і менші адипоцити – класичні ознаки включеного ліполізу. Ці спостереження були підтверджені білковими та транскриптомними даними: маркери цАМФ-залежного ліполізу (фосфорильований HSL тощо) підвищені в жировій тканині, що прилягає до пухлини.

Потім команда дослідників показала, що ракові пухлини справді з'єднуються з адипоцитами через функціональні щілинні контакти: в аналізі переносу барвника між клітинами сигнал проходив, а інгібітор щілинних контактів карбеноксолон значно зменшив цей перенос і спричинив накопичення цАМФ у пухлинних клітинах, що свідчить про те, що цАМФ зазвичай «просочується» через канали до своїх сусідів. У спільній культурі з первинними адипоцитами флуоресцентний аналог цАМФ переходив з пухлинних клітин у жир, і цей потік послаблювався, коли Cx31 частково «виключався». У відповідь адипоцити вмикали цАМФ-залежні гени (такі як UCP1), що вказує на активацію шляху, який призводить до ліполізу.

Зрештою, у мишачих моделях TNBC часткове зниження рівня Cx31 в імплантованих пухлинних клітинах затримувало появу пухлини та її кінцеву точку; маркери ліполізу знижувалися в прилеглій жировій тканині. Чудовий контроль: якщо ліполіз був фармакологічно запущений у таких мишей (агоніст β3-адренергічних рецепторів CL316243), затримка початку розвитку пухлини зникала – ніби рак «годувався», минаючи заблоковані контакти. Це сильний причинно-наслідковий зв'язок між щілинними контактами → цАМФ у жирі → ліполіз → ріст пухлини.

Головне в одному місці

• Прямий контакт «рак↔жир». Пухлинні клітини утворюють щілинні контакти з адипоцитами, через які вони передають цАМФ.
• Ліполіз поблизу пухлини. У жировій тканині, що прилягає до пухлини, у пацієнтів та моделей підвищені маркери ліполізу, а адипоцити менші та бідніші на ліпіди.
• Винуватцем є Cx31 (GJB3). Підвищений рівень Cx31 пов'язаний з агресивністю TNBC та посиленням ліполізу навколо нього; знижений рівень Cx31 уповільнює ріст пухлини in vivo.
• TNBC з високим рівнем MYC є більш вразливими. Лінії TNBC з високим рівнем MYC більш чутливі до блокади щілинних контактів, що підкреслює метаболічну залежність таких пухлин.
• Функціональна перевірка: Штучне ввімкнення ліполізу у мишей компенсує втрату Cx31, тобто потік ліпідів з жиру фактично живить пухлину.

Чому це важливо?

Пухлини молочної залози майже завжди ростуть у «морі» жиру. Давно відомо, що TNBC легко «згорає» при окисленні жирних кислот; питання залишалося відкритим: як рак системно підключається до джерела палива? Нова робота додає відсутній елемент: не лише «хімію далекого дії» (цитокіни/гормони), але й «комунікацію на близькій відстані» через щілинні контакти. Це змінює погляд на мікрооточення пухлини та відкриває нові терапевтичні можливості – від інгібіторів Cx31/щілинних контактів до порушення ліпідного «містка» на стороні жиру.

Трохи глибше в механіку

Щілинні контакти – це наноканали між сусідніми клітинами, зібрані з коннексинів (у цьому випадку Cx31). Вони пропускають невеликі сигнальні молекули, включаючи цАМФ. Коли рак «кидає» цАМФ в адипоцит, останній отримує сигнал як команду «спалювати жир»: активуються гормоночутлива ліпаза (HSL) та інші ферменти, тригліцериди розщеплюються на вільні жирні кислоти, які негайно поглинаються та окислюються пухлиною. Результатом є не просто сусідство, а метаболічний симбіоз.

Що це може означати для лікування – ідеї, які спадають на думку

• Блокуйте комунікаційний «провід».
  • розробка селективних інгібіторів Cx31 або модуляторів щілинних контактів у пухлинах;
  • локальні стратегії, щоб уникнути «вимкнення» корисних контактів у здорових тканинах.
• Вимкніть подачу палива.
  • цільовий ліполіз у сусідньому жирі (бета-адренергічна вісь),
  • цільове окислення жирних кислот у пухлинах (інгібітори FAO), особливо у TNBC з високим MYC-високою концентрацією.
• Діагностика та стратифікація.
  • оцінка експресії GJB3 /Cx31 у пухлині;
  • візуалізація ліпідного градієнта навколо пухлини (3CB/двоенергетична мамографія) як маркер активного «перекачування» палива.

Важливі обмеження

Це здебільшого доклінічна робота: поки що немає підтвердження у вигляді рандомізованих клінічних випробувань мішеней Cx31. Карбеноксолон є інгібітором пан-щілинних контактів і не підходить як точний клінічний інструмент; необхідно шукати селективність. Асоціації (ліпідні градієнти, маркери) були показані в тканинах пацієнтів, а причинно-наслідкові зв'язки доведені на моделях; переносимість втручань у реальній онкології вимагає окремого шляху. Нарешті, кілька родин коннексинів експресуються в пухлинах, і Cx31, ймовірно, є одним з кількох гравців.

Що ж робитиме наука далі?

• Картування коннексинів у раку: розшифровка внеску інших родин GJB до пухлинного «жирового коннектому».
• Цілі та інструменти: Розробка селективних блокаторів Cx31 та їх тестування в поєднанні з інгібіторами FAO/хіміотерапією при TNBC з високим MYC-високим рівнем.
• Клініка «по сусідству». Перевірте, чи є подібні контакти «рак↔жир» в інших пухлинах, що ростуть поблизу жирових депо (яєчники, шлунок, сальник).

Джерело дослідження: Вільямс Дж. та ін. Щілинні контакти між пухлинними клітинами та адипоцитами активують ліполіз та сприяють онкогенезу молочної залози. Nature Communications, 20 серпня 2025 р. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3