Ті ж самі клітини, що захищають мозок, можуть відігравати ключову роль в інсульті та хворобі Альцгеймера

Здоров'я мозку залежить не лише від його нейронів. Складна мережа кровоносних судин та імунних клітин виступає його відданими охоронцями – вони контролюють, що потрапляє всередину, виводять відходи та захищають його від загроз, утворюючи гематоенцефалічний бар'єр.

Нове дослідження, проведене вченими з Інститутів Гладстона та Каліфорнійського університету в Сан-Франциско (UCSF), показує, що багато генетичних факторів ризику неврологічних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера та інсульт, діють у цих захисних клітинах.

«Під час вивчення захворювань, що вражають мозок, більшість досліджень зосереджувалися на нейронах мозку», — сказав Ендрю К. Ян, доктор філософії, дослідник Інституту Гладстона та старший автор нового дослідження. «Я сподіваюся, що наші висновки викличуть більший інтерес до клітин, що утворюють межі мозку, оскільки вони можуть відігравати ключову роль у таких захворюваннях, як хвороба Альцгеймера».

Результати дослідження, опубліковані в журналі Neuron, дають відповідь на давнє питання про те, де починається генетичний ризик, і припускають, що вразливість захисної системи мозку може бути ключовим фактором розвитку захворювання.

Картування захисників мозку

Протягом багатьох років масштабні генетичні дослідження пов'язали десятки варіантів ДНК з підвищеним ризиком неврологічних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона або розсіяний склероз.

Але головна загадка залишалася нерозкритою: понад 90 відсотків цих варіантів розташовані не в самих генах, а в навколишніх ділянках ДНК, які не кодують білки, раніше помилково називані «сміттєвою ДНК». Ці ділянки діють як складні регулятори, що вмикають або вимикають гени.

Досі вченим бракувало повної карти того, які саме регулятори контролюють які гени та в яких клітинах мозку вони діють, що заважало їм перейти від генетичних відкриттів до нових методів лікування.

Нові технології дають відповіді

Гематоенцефалічний бар'єр – це перша лінія захисту мозку. Це клітинний кордон, утворений клітинами кровоносних судин, імунними клітинами та іншими допоміжними клітинами, які ретельно контролюють доступ до мозку.

Але ці важливі клітини важко вивчати навіть за допомогою найпотужніших генетичних методів. Щоб подолати цю проблему, команда Гладстона розробила технологію під назвою MultiVINE-seq, яка дозволяє їм дбайливо ізолювати судинні та імунні клітини з посмертної тканини мозку людини.

Ця технологія вперше дозволила одночасно відобразити два шари інформації: активність генів та патерни доступу до хроматину (налаштування регуляторів) у кожній клітині. Вчені вивчили 30 зразків мозку людей з неврологічними захворюваннями та без них, що дало їм детальне уявлення про те, як варіанти генетичного ризику діють у різних типах клітин мозку.

Разом із дослідниками Раяном Корсесом та Кеті Поллард, провідні автори дослідження Медіган Рід та Шрея Менон поєднали свій атлас одноклітинних клітин із великомасштабними генетичними даними про хворобу Альцгеймера, інсульт та інші захворювання мозку. Це дозволило їм точно визначити, де активні варіанти, пов'язані з хворобою, — і багато з них виявилися активними в судинних та імунних клітинах, а не в нейронах.

«Ми й раніше знали, що ці генетичні варіанти збільшують ризик захворювання, але ми не знали, де або як вони діють у контексті клітин мозкового бар'єру», — каже Рід. «Наше дослідження показує, що багато з них функціонують саме в кровоносних судинах та імунних клітинах мозку».

Різні хвороби – різні розлади

Одним із найвражаючих висновків дослідження є те, що генетичні фактори ризику впливають на систему мозкового бар'єру принципово по-різному залежно від захворювання.

«Ми були здивовані, побачивши, що генетичні фактори інсульту та хвороби Альцгеймера мали такі різні наслідки, хоча обидва захворювання впливають на кровоносні судини мозку», — каже Рід. «Це свідчить про те, що механізми справді різні: структурне ослаблення судин при інсульті та порушення імунної сигналізації при хворобі Альцгеймера».

При інсульті генетичні варіанти в першу чергу впливають на гени, що контролюють структурну цілісність кровоносних судин, потенційно послаблюючи їх. У той же час при хворобі Альцгеймера вони посилюють гени, що регулюють імунну активність, що свідчить про те, що ключовим фактором є посилене запалення, а не слабкість кровоносних судин.

Серед варіантів, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, один виділявся — поширений варіант поблизу гена PTK2B, який присутній у понад третини населення. Він був найбільш активним у Т-клітинах, типі імунних клітин. Цей варіант посилює експресію генів, що може стимулювати Т-клітини до активації та потрапляння в мозок, що призводить до гіперактивації імунної системи. Команда виявила ці «перевантажені» Т-клітини поблизу амілоїдних бляшок, білкових скупчень, характерних для хвороби Альцгеймера.

«Вчені досі обговорюють роль Т-клітин та інших компонентів імунної системи в хворобі Альцгеймера», — каже Янг. «Тут ми представляємо генетичні докази у людей того, що поширений фактор ризику хвороби Альцгеймера може діяти через Т-клітини».

Цікаво, що PTK2B вже є відомою мішенню для ліків, а препарати, що пригнічують його активність, вже проходять клінічні випробування для лікування раку. Нове дослідження відкриває можливість вивчення того, чи можна повторно використовувати такі препарати для лікування хвороби Альцгеймера.

Важливість місця розташування

Результати дослідження "клітин-захисників" мозку відкривають дві нові можливості для його захисту.

Оскільки ці клітини розташовані на критичному стику між мозком і тілом, вони постійно піддаються впливу способу життя та факторів навколишнього середовища, які можуть взаємодіяти з генетичною схильністю та сприяти розвитку захворювань. Їхнє розташування також робить їх перспективною мішенню для терапії, оскільки потенційно дозволяє лікам посилювати захисні механізми мозку ззовні, не долаючи складний гематоенцефалічний бар'єр.

«Ця робота виводить на перший план судинні та імунні клітини мозку», — каже Янг. «Враховуючи їхнє унікальне положення та роль у зв’язку мозку з тілом і зовнішнім світом, наша робота може призвести до нових, більш доступних лікарських мішеней та стратегій профілактики, які захищають мозок від зовнішнього впливу».