Вакцина проти вірусу Зіка показує обнадійливі результати у випробуваннях

Компанія Npj Vaccines опублікувала результати доуніверситетських випробувань вакцини-кандидата проти вірусу Зіка (ZIKV), зібраної на платформі вірусоподібних частинок (VLP). Вчені «посадили» домен III білка оболонки вірусу Зіка (EDIII) на поверхню наночастинки з капсиду бактеріофага Qβ — області, яка виробляє високоспецифічні нейтралізуючі антитіла та менше бере участь у перехресних реакціях з іншими флавівірусами (і, отже, має нижчий ризик ADE, посилення антитіл). Ця конструкція виявилася самоад'ювантною: додаткові підсилювачі імунної відповіді не були потрібні. У двох дозах (з бустером через 21 день) вакцина викликала сильну Th1-відповідь та нейтралізуючі антитіла у мишей, а у тварин, чутливих до вірусу Зіка (модель з дефектною інтерфероновою відповіддю), вона запобігла пошкодженню мозку та яєчок після інфекції.

Передумови дослідження

Вірус Зіка – це флавівірус, який передається переважно комарами роду Aedes, але також вертикально (від матері до плоду), статевим шляхом та через кров. Більшість дорослих переносять інфекцію в легкій формі, але при зараженні під час вагітності вірус може вразити плаценту та тканину мозку плода, що розвивається, спричиняючи вроджений синдром Зіка (включаючи мікроцефалію та ураження очей). Вірус також був виявлений у спермі, що підтверджує можливість передачі статевим шляхом та робить профілактику критично важливою для репродуктивного здоров'я.

Незважаючи на інтенсивний розвиток контрзаходів після епідемії 2015-2016 років, ліцензованих вакцин проти вірусу Зіка досі немає. Існує кілька перешкод: зниження захворюваності ускладнило проведення масштабних досліджень III фази, фінансування та інтерес галузі похитнулися, а біологія споріднених флавівірусів додає ризик антитілоопосередкованого посилення (ADE) – коли перехресно реактивні, слабо нейтралізуючі антитіла (такі як ті, що спостерігаються після денге) можуть посилити інфекцію. Тому вакцини-кандидати цінують розробки, спрямовані на типоспецифічні нейтралізуючі епітопи та мінімізують перехресні реакції.

Однією з таких «вузьких» мішеней вважається домен III білка оболонки (EDIII): у людей після вірусу Зіка значна частка сильних нейтралізуючих антитіл спрямована саме сюди, а сам EDIII містить мотив зв'язування з рецептором і менше «перекривається» з денге порівняно з іншими ділянками білка E. Тому EDIII активно використовується в розробці білкових, наночастинкових та векторних вакцин, сподіваючись отримати високоспецифічну нейтралізуючу відповідь з меншим ризиком ADE.

Для «підсилення» імуногенності таких точкових мішеней без зайвих добавок часто використовуються вірусоподібні частинки (VLP). Вони імітують розмір та геометрію вірусу, багаторазово та регулярно повторюють епітопи, добре дренуються в лімфатичні вузли та ефективно активують B-клітини. Платформи на основі бактеріофагів (наприклад, Qβ) дозволяють хімічно прикріплювати домени, подібні до EDIII, до поверхні «порожніх» капсидів – результатом є компактний, безпечний «їжак» без генетичного матеріалу, який часто працює як «самоад'ювант». Такий підхід вже має довгу історію в доклінічних дослідженнях та низку зареєстрованих VLP-вакцин проти інших інфекцій.

Чому це важливо?

Зіка залишається загрозою, перш за все, для вагітних жінок: вірус вражає плаценту та клітини-попередники нервової системи плода, збільшуючи ризик вродженого синдрому Зіка з мікроцефалією та важкими вадами розвитку; у сім'яній рідині вірус може зберігатися місяцями, підтримуючи статеву передачу. Незважаючи на роки роботи, досі немає ліцензованих вакцин; крім того, будь-яке рішення має бути максимально безпечним на тлі відомої проблеми ADE у споріднених флавівірусах (наприклад, денге). Новий кандидат вирішує обидві проблеми: він націлений на EDIII (більш типоспецифічна мішень) і не потребує зовнішніх ад'ювантів, що спрощує формулювання та потенційно знижує ризики.

Як працює вакцина (і чому основна увага приділяється EDIII та VLP)

Конструкція являє собою наночастинку типу «їжак»: мішені EDIII хімічно «пришиваються» до ікосаедричного каркасу Qβ (≈27 нм), а отримана сфера виростає до ≈47 нм – якраз на «смак» імунної системи. VLP неодноразово та регулярно повторюють епітопи, безпосередньо активують B-клітини та легко «захоплюються» антигенпрезентуючими клітинами, що в цілому прискорює вироблення IgG та якість вторинної відповіді. Сам EDIII був отриманий в E. coli та зшитий з VLP за допомогою стандартних лінкерів (SMPH/SATA) – без вірусної РНК та без живих вірусів. Ця конструкція є одночасно імуногенною та безпечною.

Що показали експерименти: імуногенність та захист – крок за кроком

У серії з шести незалежних експериментів автори протестували як імунну відповідь (штам C57BL/6 дикого типу), так і реальний захист під час інфекції (чутлива модель G129 з дефіцитом рецептора інтерферону I типу). Схема включала первинну вакцинацію + ревакцинацію через 21 день; дози 20 або 50 мкг EDIII-QβVLPs.

• Гуморальна відповідь. Після двох вакцинацій титри нейтралізуючих антитіл пригнічували цитопатичний ефект ZIKV у більшості мишей при розведенні ≈1:80; білок EDIII сам по собі без «висадки» на VLP не продукував таких антитіл. Співвідношення IgG2b/IgG1 змістилося в бік Th1, що характерно для противірусного профілю.
• Клітинна відповідь. У селезінках вакцинованих тварин секреція IFN-γ та TNF-α збільшувалася, частка ефекторних Т-клітин (CD38^high, CD62L^low) збільшувалася, а популяція CD4+ TNF-α+ / IL-2+ збільшувалася за відсутності «алергенного» IL-4.
• Захист органів під час інфекції. Через два тижні після бустерної вакцинації мишей G129 інфікували 10^5 PFU бразильського штаму ZIKV. Контрольна група показала втрату ваги, високі титри вірусу в печінці, нирках, яєчниках і особливо в головному мозку; гістологія показала некроз і мікрокрововиливи в корі та середньому мозку. Вакциновані тварини зберегли свою вагу, рівень вірусу в органах був ледь помітним, а мозок виглядав як у здорових тварин. У самців вакцина запобігала атрофії яєчок, зберігаючи розмір, вагу та нормальну архітектуру сім'яних канальців.

Чим цей підхід відрізняється від попередніх?

• Вузькоцільове таргетування EDIII, а не «повна оболонка», обрано для захоплення нейтралізуючих та типоспецифічних антитіл і зменшення участі «перехресних» епітопів, які теоретично можуть сприяти розвитку ADE.
• Самоад'ювантна платформа. Qβ-VLP самі по собі працюють «як ад'ювант», що усуває потребу в додаткових добавках, а також спрощує біотехнологічне виробництво (EDIII з E. coli, хімічна кон'югація).
• Захист органів як кінцева точка. Автори розглядали не лише титри, а й функціональні результати – гістологію мозку та яєчок, що важливо саме для патогенезу вірусу Зіка.

Де ж обережність?

Це доклінічні дослідження на мишах. Модель G129 має гіперчутливість до вірусу та не ідентична людській; дози та інтервали вакцинації є експериментальними. Титр нейтралізації ( CPE-VNT ~1:80 ) є хорошим орієнтиром для мишей, але його не можна безпосередньо перенести для прогнозування захисту у людей. Хоча вибір EDIII має на меті зменшити ризики ADE, лише багаторівневі доклінічні випробування (включаючи приматів, що не є людиною) та клінічні фази остаточно вирішать це питання.

Який наступний логічний крок мають зробити автори та регулятори?

• Розширити доклінічні дослідження: перевірити безпеку/ефективність на моделях вагітності та приматах; уточнити дозування та графік; перевірити широту штамів та тривалість захисту.
• Порівняйте платформи: голий EDIII, EDIII-VLPs, mRNA-EDIII, векторні рішення "голова до голови" для нейтралізації, Т-клітинної відповіді та патології органів.
• Моніторинг епіднагляду: у контексті спорадичних спалахів (Індія, Бразилія) пріоритетом є підготовка до першого етапу серед дорослих, а потім обережне розширення охоплення вразливих груп.

Короткий посібник: Що таке вакцини VLP і чому вони популярні?

• Немає геному – немає ризику реплікації. VLP імітують форму вірусу, але всередині порожні.
• Багаторазова «вітрина» епітопів. Повторення сигналу посилює активацію B-клітин.
• Розмір «відповідний» лімфатичній системі. Частинки розміром ≈20-100 нм ефективно потрапляють у лімфатичні вузли та зустрічаються з Т-фолікулярними клітинами.
• Гнучка хімія. Різні антигени можна розмістити на одному «фреймворку» – зручно для розробки платформи.

Контекст: Чому перегони за вакцину проти вірусу Зіка ще не завершені

Навіть поза межами великих епідемій вірус Зіка нікуди не зник: кількість людей у зонах ризику обчислюється мільярдами, носії Aedes розширюють свій ареал, передача можлива не лише через комарів, а й вертикально/статевим шляхом/через кров. Інфікування під час вагітності може призвести до серйозних вад розвитку – від мікроцефалії до когнітивних порушень – що робить вакцинацію проблемою репродуктивного здоров'я.

Джерело дослідження: Côrtes N. et al. Вакцина на основі VLPs захищає від інфекції вірусом Zika та запобігає пошкодженню головного мозку та яєчок. npj Vaccines, 27 травня 2025 р. (том 10, стаття 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4