Вчені переглянули молекулярні механізми хвороби Паркінсона

Білок синуклеїн, відповідальний за утворення амілоїдних відкладень при хворобі Паркінсона, в здорових клітинах існує в полімерній формі, і, щоб утворити токсичний амілоїдних осад, йому спочатку треба вийти зі складу нормальних білкових комплексів.

Нейродегенератінвие захворювання зазвичай пов'язують з утворенням амілоїд - відкладень неправильно згорнутого білка в нервових клітинах. Правильна робота білкової молекули цілком і повністю залежить від її просторової укладки, або фолда, і порушення в тривимірній структурі білка зазвичай призводять до захворювань різного ступеня тяжкості. Інший спосіб укладання може призвести до взаємного «злипання» білкових молекул і утворення осаду, амілоїдних тяжів, що в кінцевому рахунку губить клітину.

У разі хвороби Паркінсона амілоїдні скупчення в нейронах, що називаються тільцями Леві, складаються переважно з білка альфа-синуклеїну. Досить довго вважалося, що альфа-синуклеїн існує в здорових нейронах в добре розчинної мономерной формі, але при порушенні в 3D-структурі (наприклад, через мутації) його молекули починають нестримно і безконтрольно олігомерізоваться - злипатися в комплекси, утворюючи амілоїдні відкладення.

Дослідники з Лікарні Бригама в Бостоні і медичного факультету Гарвардського університету заявляють, що все це багаторічна оману. На їхню думку, в здорової клітини присутні зовсім не поодинокі молекули синуклеїну, а великі комплекси, які, тим не менш, добре розчинні. В такому стані білок захищений від безконтрольного «злипання» і випадання в осад.

Яким чином синуклеїну вдавалося так довго водити за ніс наукове співтовариство? Як пишуть автори в журналі Nature, вчені в якомусь сенсі винні самі. З синуклеїну довгий час зверталися екстремально жорсткими методами: однією з його характерних рис вважається стійкість до температурної денатурації і хімічним детергентів. Він не згортається і не випадає в осад навіть при кип'ятінні. (А що відбувається з білками при кип'ятінні, відомо всім, - досить зварити яйце.) Багато в чому через це всі вважали, що в живій клітині він існує у вигляді добре розчинних одиночних молекул, які не так-то просто змусити олігомерізоваться і випасти в осад. З чисто технічних міркувань його простіше було виділяти з клітин в жорстких умовах, а тому його завжди спостерігали у вигляді одиночних, мономерних молекул, оскільки порушувалися міжмолекулярні взаємодії. Але коли вчені зробили спробу отримати цей білок з біологічного матеріалу за допомогою більш м'яких методів, вони виявили, що в здорової клітини синуклеїн існує у вигляді тетрамеров, тобто з'єднаних один з одним чотирьох молекул білка.

Важливим представляється ще й ту обставину, що для виділення і вивчення синуклеїну дослідники використовували людські клітини крові і нервової тканини, а не працювали з бактерією для отримання білка. Експерименти показали, що білок в тетрамерной формі досить стійкий до агрегації і випадання в осад: протягом усього експерименту, який тривав 10 днів, тетрамери синуклеїну так і не проявили схильність до утворення чогось амілоїдного. Навпаки, мономери синуклеїну вже через кілька днів почали утворювати характерні кластери, які до кінця досвіду оформлялися в справжні амілоїдні тяжі.

Отже, роблять висновок дослідники, щоб випасти в осад, синуклеїн повинен спочатку мономерізоваться, вийти зі складу тетрамерную комплексів. А значить, необхідно переглянути звичні способи терапії, що використовуються при хворобі Паркінсона. Якщо раніше всі зусилля спрямовувалися на те, щоб не допустити полімеризації синуклеїну, то в світлі отриманих результатів необхідно діяти як раз навпаки: утримувати білок в «здоровому» полімерному стані і запобігати вихід молекул з тетрамерную комплексів, щоб вони не отримали шансу до безладного злипання і утворення горезвісних амілоїдних відкладень.

[1], [2]