Учені переглянули молекулярні механізми хвороби Паркінсона

Білок синуклеїн, відповідальний за утворення амілоїдних відкладень при хворобі Паркінсона, існує в полімерній формі у здорових клітинах, і для того, щоб утворити токсичні амілоїдні відкладення, він спочатку повинен залишити нормальні білкові комплекси.

Нейродегенеративні захворювання зазвичай пов'язані з утворенням амілоїдів – відкладень неправильно складеного білка в нервових клітинах. Правильне функціонування білкової молекули повністю залежить від її просторового розташування, або складки, а порушення тривимірної структури білка зазвичай призводять до захворювань різного ступеня тяжкості. Різний спосіб згортання може призвести до взаємного «злипання» білкових молекул та утворення осаду, амілоїдних ниток, що зрештою руйнує клітину.

При хворобі Паркінсона амілоїдні відкладення в нейронах, які називаються тільцями Леві, складаються переважно з білка альфа-синуклеїну. Довгий час вважалося, що альфа-синуклеїн існує в здорових нейронах у високорозчинній мономерній формі, але коли його 3D-структура порушується (наприклад, внаслідок мутації), його молекули починають неконтрольовано олігомеризуватися – злипатися в комплекси, утворюючи амілоїдні відкладення.

Дослідники з лікарні Brigham and Women's у Бостоні та Гарвардської медичної школи стверджують, що це давня помилка. Вони вважають, що здорові клітини містять не окремі молекули синуклеїну, а великі комплекси, які, тим не менш, є добре розчинними. У такому стані білок захищений від неконтрольованої самоадгезії та осадження.

Як синуклеїну вдалося так довго обманювати наукову спільноту? Як пишуть автори в журналі Nature, вчені, в певному сенсі, самі винні. Синуклеїн довгий час обробляли надзвичайно жорсткими методами: однією з його характерних рис є стійкість до термічної денатурації та хімічних мийних засобів. Він не коагулює та не випадає в осад навіть при варінні. (А всі знають, що відбувається з білками при варінні – достатньо просто зварити яйце.) Багато в чому через це всі вважали, що в живій клітині він існує у вигляді високорозчинних окремих молекул, які не так легко змусити олігомеризуватися та осадити. З чисто технічних причин його було легше виділити з клітин у жорстких умовах, і тому його завжди спостерігали у вигляді окремих, мономерних молекул, оскільки міжмолекулярні взаємодії були порушені. Але коли вчені спробували витягти білок з біологічного матеріалу, використовуючи більш щадні методи, вони виявили, що у здоровій клітині синуклеїн існує у вигляді тетрамерів, або чотирьох молекул білка, з'єднаних між собою.

Важливо також, що для виділення та вивчення синуклеїну дослідники використовували кров і нервові клітини людини, а не працювали з бактеріями для отримання білка. Експерименти показали, що білок у тетрамерній формі дуже стійкий до агрегації та осадження: протягом усього експерименту, який тривав 10 днів, тетрамери синуклеїну не виявляли схильності до утворення чогось амілоїдного. Навпаки, мономери синуклеїну вже через кілька днів почали утворювати характерні кластери, які до кінця експерименту сформувалися у справжні амілоїдні нитки.

Отже, роблять висновок дослідники, для того, щоб осадитися, синуклеїн повинен спочатку мономеризуватися, залишаючи тетрамерні комплекси. Це означає, що необхідно переглянути звичні методи терапії, що використовуються при хворобі Паркінсона. Якщо раніше всі зусилля були спрямовані на запобігання полімеризації синуклеїну, то у світлі отриманих результатів необхідно діяти якраз навпаки: підтримувати білок у «здоровому» полімерному стані та не допускати виходу молекул з тетрамерних комплексів, щоб вони не мали шансу випадково злипатися та утворювати горезвісні амілоїдні відкладення.

[ 1 ], [ 2 ]