Як нікотинамід і зелений чай «запускають» самоочищення при хворобі Альцгеймера

Вчені з Інституту GeroScience (РА Сантана, Дж. М. Маквірт, Г. Дж. Брюер та колеги) виявили, що дефіцит гуанозинтрифосфату (ГТФ) у старіючих нейронах перешкоджає видаленню токсичних β-амілоїдних бляшок, а комбінація нікотинаміду та поліфенолу EGCG із зеленого чаю відновлює запаси ГТФ, «скидає» ендоцитоз та аутофагію, а також захищає клітини від загибелі. Дослідження опубліковано в журналі GeroScience.

Чому це важливо?

При хворобі Альцгеймера (ХА) агрегати β-амілоїду (Aβ) накопичуються в мозку, порушуючи синапси та призводячи до загибелі нейронів. Досі більшість терапевтичних зусиль були спрямовані на безпосереднє знищення Aβ або захист нейронів від пов'язаних з ним токсичних ефектів. Нова робота відкриває альтернативний шлях: коригування енергетичного балансу нейронів для відновлення їхньої здатності до самоочищення.

Дефіцит ГТФ пригнічує кліренс

• Роль ГТФ: Окрім АТФ, ГТФ необхідний для функціонування ГТФ-активних ГТФаз (наприклад, Rab7, Arl8b), які регулюють внутрішньоклітинний транспорт та фаго-/ендоцитоз.
• Вікові зміни: Зі старінням та в трансгенній моделі мишей 3×Tg-AD запаси вільного GTP у нейронах гіпокампа зменшуються, порушуючи функцію Rab7 та Arl8b і блокуючи аутофагічний потік.

Лабораторні дослідження

1. Датчик GEVAL: Використовуючи генетично запрограмований датчик GEVAL, дослідники вимірювали рівні GTP/GDP у живих нейронах у режимі реального часу. У старих клітинах співвідношення GTP/GDP було на 40–50% нижчим, ніж у молодих клітинах.

2. Модуляція фаго- та ендоцитозу:

   • Рапаміцин (стимулятор аутофагії) несподівано ще більше знизив ГТФ, посилюючи енергетичну кризу та прискорюючи загибель клітин.

   • Бафіломіцин (інгібітор лізосомного злиття) збільшував ГТФ, але блокував його кліренс, що також пошкоджувало нейрони.

3. Повернення до молодості за допомогою молекул:

• Інкубація старих нейронів протягом 16 годин з 2 мМ нікотинамідом (попередником NAD⁺) та 2 мкМ EGCG із зеленого чаю відновила рівні GTP до рівня молодих клітин.
• Це призвело до активації Rab7-опосередкованого ендоцитозу та Arl8b-залежної аутофагії, що призвело до:
  • Значне видалення внутрішньоклітинних агрегатів Aβ,
  • Покращення виживання нейронів на 30–40%,
  • Зниження маркерів оксидативного стресу (нітрування білків).

Цитати авторів

«Ми показали, що пов’язаний зі старінням дефіцит ГТФ у нейронах не є незворотною частиною старіння, а піддається лікуванню. Його відновлення буквально «перезавантажує» фагоцитоз та ендоцитоз, дозволяючи клітинам самостійно позбавлятися токсинів», – коментує керівник дослідження доктор Рікардо Сантана.

«ЕГКГ та нікотинамід вже використовуються в клініці, і тепер зрозуміло, як їхня комбінація може безпосередньо впливати на нейрональний протеостаз і потенційно уповільнювати або навіть повертати назад прогресування хвороби Альцгеймера», – додає співавтор дослідження, професор Джеймс Маквірт.

Автори особливо виділяють три ключові моменти:

1. Дефіцит ГТФ як оборотна мішень
   «Ранні стадії хвороби Альцгеймера, схоже, характеризуються функціональним дефіцитом енергії ГТФ, а не повною загибеллю нейронів», – зазначає доктор Рікардо Сантана. «Відновлюючи ГТФ, ми по суті «скидаємо» механізми самоочищення клітин і даємо нейронам шанс вижити».

2. Синергія нікотинаміду та EGCG
   «Нікотинамід бере участь у регенерації NAD⁺ та опосередковано підтримує біосинтез GTP, тоді як EGCG активує антиоксидантні шляхи через Nrf2», – пояснює професор Джеймс Маквірт. «Їхнє поєднання мало напрочуд потужний вплив на відновлення аутофагії та ендоцитозу».

3. Швидкий шлях до клініки
   «Обидва компоненти вже використовуються в клінічній практиці та мають сприятливий профіль безпеки», – додає доктор Грант Брюер. «Це відкриває реальну можливість тестування на пацієнтах з ранніми симптомами, щоб підтвердити наші попередні результати та швидко перейти до терапії».

Перспективи клінічного застосування

• Доступні інгредієнти: нікотинамід та EGCG перелічені як безпечні харчові добавки, що полегшує перехід до клінічних випробувань.
• Програма випробувань: Вчені планують пілотні дослідження на пацієнтах на ранніх стадіях хвороби Альцгеймера для оцінки дозування, тривалості лікування та переносимості.
• Нові терапевтичні мішені: відновлення енергії нейрональної ГТФ може доповнювати існуючі підходи, спрямовані на патологію Aβ та тау-протеїнів, створюючи комплексні стратегії лікування.

Висновок: Це дослідження визначає дефіцит ГТФ-енергії як ключову оборотну причину накопичення токсичного білка та пропонує молекулярний «ключ» — комбінацію нікотинаміду та ЕГКГ — для відновлення самоочищення нейронів та захисту від нейродегенерації.