Добре відомі ліки вбиває ракові стовбурові клітини

Група канадських учених розробила новий метод пошуку препаратів, мішенню яких є ракові стовбурові клітини. Перший успішний результат використання цього методу - добре відомий препарат для лікування шизофренії. Виявилося, що він може бути і вбивцею раку. У лабораторних експериментах препарат знищує клітини-попередники лейкозних клітин, не завдаючи шкоди нормальним стовбуровим клітинам крові. Це означає, що у лікарів може з'явитися метод лікування лейкемії, що виключає рецидиви захворювання.

Незважаючи на те, що хірургія, хіміотерапія і опромінення можуть позбавити організм від пухлинних клітин, рак часто повертається через місяці і навіть роки. Сьогодні винуватцями рецидивів вчені визнають так звані ракові стовбурові клітини - стійкі до хіміотерапії і опромінення і тому залишаються в організмі. Теорії про те, що стовбурові клітини є джерелом багатьох видів раку, вже 15 років: в 1997 році канадські вчені вперше виявили ракові стовбурові клітини при деяких типах лейкемії. З тих пір вони були виявлені при раку грудей, головного мозку, легенів, шлунково-кишкового тракту, передміхурової залози і яєчників.

На думку багатьох вчених, оптимальним методом лікування цих типів раку було б поєднання традиційних протиракових препаратів з препаратами, мішенню яких є ракові стовбурові клітини. Але, оскільки таких клітин в організмі дуже мало і їх важко культивувати в лабораторії, знайдено дуже небагато таких препаратів, і жоден з них не використовується в клінічній практиці.

Кілька років тому група доктора Міка Бхатія (Mick Bhatia), PhD, з Університету Мак-Мастера (McMaster University) зіткнулася з декількома лініями плюрипотентних стовбурових клітин (клітин, що отримуються з ембріонів, або перепрограмованих дорослих клітин, здатних трансформуватися в будь-який тип спеціалізованих тканин) , які мали деякі характеристики ракових стовбурових клітин. Клітини цих ліній ділилися, що не диференціюючи в більш спеціалізовані.

Метою останньої роботи доктора Бхатія і його колег, нещодавно опублікованій в журналі Cell, було дізнатися, чи можна за допомогою будь-яких хімічних сполук змусити такі клітини диференціюватися, або дозріти, в нормальні клітини, припинити аномально ділитися і померти природною смертю. На думку дослідників, це було б менш токсичним способом позбавлення від ракових стовбурових клітин, ніж їх пряме знищення.

Провівши скринінг сотень сполук, включаючи вже схвалені лікарські препарати, дослідники ідентифікували кілька таких, які відповідали їхнім вимогам: ці хімічні речовини змушували клітини плюрипотентних ліній диференціюватися, не завдаючи при цьому шкоди нормальним стовбуровим клітинам, необхідним організму.

Одним з найпотужніших з'єднань виявився тиоридазин (thioridazine) - нейролептичний препарат, який використовується для лікування шизофренії. Тіоридазин блокував і зростання стовбурових клітин гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), отриманих від пацієнтів. Крім того, він скорочував кількість стовбурових клітин ГМЛ у мишей з лейкозом, розвинувся в результаті введення їм таких клітин. При цьому у всіх випадках нормальні стовбурові клітини крові залишалися здоровими. У поєднанні з тіоридазином стандартний препарат, який використовується для лікування ГМЛ, виявляв в 55 разів вищу активність проти стовбурових клітин ГМЛ in vitro, ніж при монотерапії цим препаратом.

Вчені планують провести клінічні випробування даного поєднання на 15 пацієнтах з ГМЛ, резистентних до монотерапії стандартним препаратом.

«З огляду на те, що цей препарат схвалений і демонструє такий синергетичний ефект, ми хочемо відразу перейти до випробувань на пацієнтах», - говорить доктор Бхатія, науковий директор Науково-дослідного інституту стовбурових клітин і раку Університету Мак-Мастера (McMaster's Stem Cell and Cancer Research Institute).

Створена в Університеті Мак-Мастера система пошуку, що виявляє відмінності між неопластичними і нормальними людськими плюрипотентними стовбуровими клітинами (hPSCs), дозволяє ідентифікувати малі молекули з бази даних відомих сполук, що пригнічують здатність ракових стовбурових клітин (CSCs) до самооновлення і індукують їх диференціацію. Вже отримані результати демонструють цінність неопластических hPSC для ідентифікації препаратів, мішенню яких є ракові стовбурові клітини, і дозволяють розглядати використання диференціації ракових стовбурових клітин в якості терапевтичної стратегії.

В ході дослідження було зроблено дуже цікаве відкриття. Тіоридазин, механізм дії якого заснований на блокаді рецепторів нейротрансмітера дофаміну, мабуть, блокує ці рецептори і на стовбурових клітинах лейкозу. За словами доктора Бхатія, до сих пір ніхто не помічав, що на ракових стовбурових клітинах є рецептори дофаміну, які зазвичай пов'язані з передачею нервових сигналів і зустрічаються головним чином в головному мозку. Але його група знайшла їх на стовбурових клітинах не тільки ГМЛ, а й раку грудей. Вчений вважає, що тест, що оцінює кількість дофамінових рецепторів в зразках крові або тканин, може стати раннім діагностичним і прогностичним маркером цих типів раку.

Колеги доктора Бхатіа поставилися до його відкриттів з певною часткою виправданого наукового скептицизму. Так, онколога Томаса Хадсона (Thomas Hudson) з Науково-дослідного онкологічного інституту Онтаріо (Ontario Institute for Cancer Research) хотілося б більше дізнатися про механізм, за допомогою якого дофамінові рецептори перетворюють клітку в ракову стволовую. А біолог Пійуш Гупта (Piyush Gupta), що займається вивченням раку в Інституті біомедичних досліджень Вайтхед (Whitehead Institute for Biomedical Research), США, і використовує при пошуку препаратів, орієнтованих на ракові стовбурові клітини, іншу клітинну систему, вважає, що плюрипотентні стовбурові клітини можна однозначно вважати імітацією раку. Тим не менш, він змушений визнати, що результати, отримані на моделі лейкемії, більш ніж переконливі.

Наступним кроком групи доктора Бхатія буде оцінка ефективності тиоридазина при інших типах раку. Крім того, вчені займуться більш пильним вивченням можливостей декількох препаратів, ідентифікованих разом з тіоридазином. В майбутньому, у співпраці з іншими академічними групами і промисловістю, будуть проаналізовані тисячі хімічних сполук. За словами доктора Бхатія, мета всіх його партнерів - знайти унікальні препарати і змінити стратегію лікування раку.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]