Дослідження близнюків показують ранні успіхи в розробці мРНК-вакцини проти ВІЛ

Зусилля зі створення вакцини проти ВІЛ уповільнюються через труднощі з націлюванням нейтралізуючих антитіл на правильні ділянки на різних варіантах ВІЛ. Нейтралізуючі антитіла – це білки, що виробляються імунною системою, які зв'язуються з вірусами, бактеріями або іншими патогенами та блокують їхню активність.

Більшість сучасних підходів спираються на розчинні білкові тримери глікопротеїну оболонки ВІЛ-1 (Env) – структури, розташовані на поверхні вірусу, які необхідні для прикріплення та проникнення в клітини хазяїна. Ці зусилля зосереджені на створенні стабільних, природних на вигляд тримерів Env, які точно імітують функціональний спайк вірусу та функціонують як навчальна мішень для нейтралізуючих антитіл, що потенційно можуть бути спрямовані на консервативні ділянки, спільні для широкого спектру варіантів ВІЛ.

Ряд молекулярно складних перешкод заважає цим вакцинам працювати належним чином. Хоча нативні тримери індукують вироблення антитіл, вони не нейтралізують і, як правило, впливають на ті частини основи тримера Env, які не блокують функції прикріплення та проникнення.

Два нових дослідження, опубліковані в журналі Science Translational Medicine, представляють результати випробувань мРНК-вакцин проти ВІЛ.

Команда вчених з Інституту Скріппса розробила вакцину проти ВІЛ, закодовану мРНК, яка спрямовує імунну відповідь від нецільових ділянок і зосереджується на місцях прикріплення та проникнення.

У дослідженні «Вакцинація за допомогою мРНК-кодованого мембранозв'язаного тримера оболонки ВІЛ індукує нейтралізуючі антитіла у тваринних моделях» дослідники створили та порівняли версії стабілізованого тримера Env ВІЛ (BG505 MD39.3) у розчинній та мембранозв'язаній формах, доставлені за допомогою мРНК, щоб оцінити їхню здатність спрямовувати імунну відповідь на цільові ділянки.

У розчинній версії клітини отримують інструкцію синтезувати тримери HIV Env, які вивільняються у позаклітинний простір після трансляції. Ці білки не прикріплені до клітинної мембрани та вільно плавають.

У мембранозв'язаному варіанті клітини синтезують тримери HIV Env, які прикріплені до поверхні клітини через трансмембранний домен.

Результати показали, що мембранозв'язаний тример оболонки ВІЛ викликав у кроликів та приматів (макак-резусів) утворення нейтралізуючих антитіл, що перевищує рівень розчинної версії того ж антигену.

Аналізи Т-клітинної відповіді виявили стійку відповідь CD4+ Т-клітин в обох групах мРНК-вакцини. Відповідь CD8+ Т-клітин була виявлена у більшості тварин, які отримували мембранозв'язану мРНК-вакцину, і практично була відсутня в групі розчинної версії, а зв'язування з B-клітинами пам'яті поза цільовою групою було рідше. Зразки кісткового мозку, взяті майже через рік після імунізації, показали стійкі Env-специфічні плазматичні клітини.

Клінічне випробування, проведене Онкологічним центром Фреда Гатчінсона, вперше продемонструвало на людях, що мРНК-вакцини проти ВІЛ можуть індукувати нейтралізуючі антитіла. Результати показали, що кодовані мРНК мембранозв'язані тримери оболонки ВІЛ викликали реакцію нейтралізуючих антитіл у більшості учасників.

У клінічному випробуванні фази I під назвою «Вакцинація за допомогою мРНК-кодованих мембранозв’язаних тримерів оболонки ВІЛ індукує нейтралізуючі антитіла другого рівня» дослідники розробили три вакцинні конструкції, що кодують стабілізовані тримери Env ВІЛ у розчинній або мембранозв’язаній формі. Третя версія включала мутацію, яка перешкоджає зв’язуванню CD4, щоб зменшити небажані конформаційні зміни в тримері.

У дослідженні взяли участь 108 ВІЛ-негативних дорослих віком від 18 до 55 років у 10 центрах у Сполучених Штатах. Вони отримали три дози однієї з шести схем вакцинації. Три імунізації мембранозв'язаними тримерами викликали появу нейтралізуючих антитіл у 80% учасників. Відповідь з'явилася після другої дози та посилилася після третьої.

Головні антитіла в сироватці крові залишалися виявленими через шість місяців після останньої вакцинації. Зв'язування антитіл з нецільовими епітопами було вищим у цій групі, а частота зв'язування В-клітин пам'яті з нейтралізуючими ділянками тримера Env, відповідальними за функції прикріплення та входу, була вищою.

Було виявлено попередження щодо безпеки: у 6,5% учасників розвинулася хронічна кропив'янка легкого та середнього ступеня тяжкості. Усі версії вакцин були пов'язані з цією подією. Більшість симптомів зникли або покращилися після прийому антигістамінних препаратів, але у двох учасників симптоми зберігалися більше 32 місяців. Один важкий випадок кропив'янки вимагав короткочасної госпіталізації.

Автори дійшли висновку, що мРНК-вакцини, що кодують мембранозв'язані тримери ВІЛ, ефективні у виробленні нейтралізуючих антитіл другого рівня (резистентних до ВІЛ), стійких реакцій пам'яті В-клітин та активності CD4+ Т-клітин.

Хоча отримані антитіла залишаються значною мірою штамспецифічними, результати цих двох публікацій є важливими кроками у розробці вакцини проти ВІЛ з використанням технології мРНК. Для досягнення широкого захисту від ВІЛ потрібні подальші дослідження щодо підвищення нейтралізуючої активності.