Нові публікації
Дослідження підтверджує роль гена DJ-1 у розвитку хвороби Паркінсона
Last reviewed: 03.08.2025
Весь контент iLive перевіряється медичними експертами, щоб забезпечити максимально можливу точність і відповідність фактам.
У нас є строгі правила щодо вибору джерел інформації та ми посилаємося тільки на авторитетні сайти, академічні дослідницькі інститути і, по можливості, доведені медичні дослідження. Зверніть увагу, що цифри в дужках ([1], [2] і т. д.) є інтерактивними посиланнями на такі дослідження.
Якщо ви вважаєте, що який-небудь з наших матеріалів є неточним, застарілим або іншим чином сумнівним, виберіть його і натисніть Ctrl + Enter.
Мутантний ген DJ-1 викликає рецесивну форму хвороби Паркінсона, але молекулярний механізм досі погано вивчений. Щоб зрозуміти, як DJ-1 гідролізує циклічний 3-фосфогліцериновий ангідрид, високореактивний, токсичний клітинний метаболіт, дослідники в Японії провели молекулярне моделювання та біохімічні аналізи, включаючи аналіз мутацій, підтвердивши роль DJ-1 у патогенезі спадкової хвороби Паркінсона.
Виявивши амінокислоти, що беруть участь у його каталітичній активності, ця робота закладає основу для майбутніх функціональних досліджень DJ-1. Дослідження опубліковано в журналі Journal of Cell Biology.
Ген DJ-1/PARK7, пов'язаний з рецесивною сімейною формою хвороби Паркінсона, кодує білок DJ-1, який має потенційну антиоксидантну активність і захищає клітини від пошкодження мітохондрій. Йому приписують широкий спектр біохімічних функцій – від окисно-відновного шаперону та регулятора транскрипції до гліоксилази, цистеїнпротеази та циклічної 3-фосфогліцеринової ангідридної (cPGA) гідролази – але його точна функція залишається неясною.
Однак, деякі факти щодо DJ-1 вказують на те, що його основна роль може полягати в гідролізі cPGA. Ця ферментативна функція узгоджується з молекулярною структурою DJ-1, і раніше повідомлялася про ефірну активність, яка може відображати його роль у гідролізі cPGA. Нестабільність cPGA ускладнює експериментальне використання цього субстрату, що обмежує наше розуміння ролі DJ-1 у перетворенні цього реактивного побічного продукту гліколізу на детоксикований 3-фосфогліцерат (3PG).
Щоб розгадати цю загадку, команда дослідників під керівництвом професора Норіюкі Мацуди та доцента Йошітаки Морівакі з Інституту інтегрованих досліджень Science Tokyo поєднала молекулярне моделювання з біохімічним аналізом та розкрила каталітичний механізм гідролізу cPGA білком DJ-1.
«Мутаційний аналіз, спрямований на ідентифікацію амінокислотних залишків, критично важливих для активності cPGA-гідролази, досі обмежувався залишком C106, і не було запропоновано жодної структурної моделі комплексу cPGA-DJ-1 або механізму гідролізу», – пояснює Мацуда, описуючи мотивацію свого дослідження.
Щоб продемонструвати молекулярний механізм гідролізу cPGA, команда дослідників вивчила структуру комплексу DJ-1 з cPGA. Молекулярно-динамічне моделювання цього комплексу виявило ключові амінокислоти, що утворюють «сайт зв'язування» DJ-1 та відповідають за розпізнавання та зв'язування cPGA.
Потім вони мутували ці амінокислотні залишки, щоб з'ясувати деталі механізму гідролізу cPGA. Ці експерименти показали, що залишки E15 та E18 були важливими для формування каталітичної кишені та встановлення водневих зв'язків з молекулою cPGA. Залишки G74, G75 та C106 були залучені до стабілізації та формування тетраедричного проміжного продукту в реакційному шляху, тоді як A107 та P158 визначали формування водневих зв'язків з функціональними групами cPGA та формування сайту зв'язування cPGA відповідно.
Важливо, що дослідники показали, що делеція P158 та міссенс-мутація в A107 (також виявлена при сімейній хворобі Паркінсона) повністю скасовують активність DJ-1 гідролази щодо cPGA in vitro, підтверджуючи патофізіологічні наслідки мутацій DJ-1. На основі цих результатів команда запропонувала нову шестиетапну молекулярну модель реакції DJ-1 гідролази.
Щоб оцінити фізіологічне значення DJ-1, дослідники порівняли активність cPGA-гідролази в клітинах дикого типу та нокаутних DJ-1. У клітинах з нокаутом DJ-1 активність cPGA-гідролази була значно знижена, що призвело до накопичення cPGA-модифікованих метаболітів. Це вказує на те, що cPGA є основною фізіологічною мішенню відомих субстратів DJ-1, а спостережувані мутації призводять до повної втрати гідролізної функції cPGA.
Підсумовуючи свої висновки, Морівакі та Мацуда роблять висновок:
«Ми вважаємо, що представлений нами молекулярний механізм забезпечить міцну основу для майбутніх функціональних досліджень DJ-1 та поглибить наше розуміння патогенезу спадкової хвороби Паркінсона».