Дослідження препарату LM11A-31 уповільнює прогресування хвороби Альцгеймера

У нещодавньому дослідженні, опублікованому в Nature Medicine, дослідники провели рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження фази 2а, щоб перевірити безпеку та ефективність LM11A-31 у лікуванні хвороби Альцгеймера (БА) через модуляція рецептора нейротрофіну р75 (p75NTR).

Пізній розвиток AD є найпоширенішою формою деменції, яка характеризується синаптичною недостатністю, дегенерацією та втратою нервових клітин. Хоча два основних препарати для лікування AD спрямовані на накопичення аномального амілоїду-β або тау-білка, вони впливають лише на частину патофізіології. Інший підхід полягає в націленні на рецептори та сигнальні мережі, які впливають на основні біологічні шляхи. Доклінічні дослідження показують, що модуляція p75NTR новою малою молекулою LM11A-31 зменшує синаптичну втрату, спричинену амілоїдом і патологічним тау.

Опис дослідження

У цьому рандомізованому клінічному дослідженні дослідники досліджували, чи може LM11A-31 уповільнити прогресування хвороби Альцгеймера шляхом модуляції p75NTR у людей.

Учасники дослідження отримували пероральні капсули LM11A-31 у дозах 200 мг і 400 мг або плацебо у співвідношенні 1:1:1 242 пацієнтам із легкою та помірною астмою протягом 26 тижнів. Учасники мали біологічно підтверджену хворобу Альцгеймера (рівень амілоїдного β-протеїну 42 (Aβ42) у спинномозковій рідині нижче 550 нг/л або співвідношення Aβ42:β40 нижче 0,89), діагностовану відповідно до критеріїв Макханна, з балами Mini Psychiatric SE (MMSE) від 18 до 26, Бали за геріатричною шкалою депресії (GDS) нижче 5,0, бали за модифікованою ішемічною шкалою Хачінського (HIS) ≤ 4,0, формальна освіта ≥ 8 років і попереднє зниження когнітивних функцій ≥ 6 місяців.

Відповідні учасники приймали інгібітори ацетилхолінестерази (AChEI) або часткові антагоністи рецепторів NMDA ≥ 3 місяців до початку дослідження. Вони не приймали заборонених препаратів, таких як нейролептики, бензодіазепіни, протиепілептичні препарати, седативні препарати, антигіпертензивні засоби центральної дії, ноотропи (крім гінкго білоба) або анальгетики, що містять опіоїди.

Основним результатом дослідження була безпека та переносимість препарату за шкалою оцінки суїцидальних думок і поведінки Колумбійського університету (C-SSRS), життєво важливі показники, артеріальний тиск і гематологічні параметри. Для оцінки вторинних когнітивних результатів використовували структурну магнітно-резонансну томографію (МРТ), позитронно-емісійну томографію з фтордезоксиглюкозою (ФДГ-ПЕТ) і біомаркери спинномозкової рідини (ЦСЖ). Індикатори AD включали тау, фосфорильований за Thr181, загальний білок тау, Aβ40, Aβ42 та активність AChE. Команда використала індивідуальний нейропсихологічний тест для оцінки вторинних когнітивних результатів на початковому етапі, 12 і 26 тижнів.

Результати дослідження

Дослідження показало, що LM11A-31 безпечний і добре переноситься, без значних проблем щодо безпеки. Найпоширенішими побічними ефектами були головний біль, діарея, еозинофілія та назофарингіт, причому шлунково-кишкові проблеми та еозинофілія були основними причинами припинення прийому препарату. У групі, яка приймала 400 мг, було більше припинень у порівнянні з групами, які отримували 200 мг і плацебо. МРТ не виявила жодних проблем з безпекою препарату, включаючи аномалії, пов’язані з амілоїдом. Не було суттєвих відмінностей у когнітивних показниках або аномаліях амілоїду між двома групами лікування.

A. Двофакторний змішаний модельний аналіз коваріації досліджував взаємодію між лікуванням (препаратом або плацебо) і часом (до або після лікування). Односторонній t-контраст, що вивчає гіпотезу взаємодії (препарат уповільнює прогресування порівняно з плацебо), показав, що лікування LM11A-31 уповільнювало поздовжню дегенерацію (ліві панелі) і гіпометаболізм глюкози (праві панелі) у групі лікування препаратом (cMRI, n = 127; ПЕТ, n = 121), порівняно з групою плацебо (сМРТ, n = 66; ПЕТ, n = 62). Вокселі, що демонструють цю взаємодію, показані при невиправленому пороговому значенні P < 0,05 (пурпурний колір) на кортикальній поверхні, специфічній для популяції. Ліва і права півкулі показані у верхньому і нижньому рядах відповідно. Ділянки мозку, які демонструють взаємодії, що не відповідають гіпотезі, показані на малюнку 7 у Додаткових даних.
b. Загальна кількість вокселів у попередньо визначених уразливих ділянках головного мозку AD (загальна площа кругових діаграм), що демонструє взаємодію, що відповідає гіпотезі (магентний колір), або взаємодію, що не відповідає гіпотезі (жовтий колір) у кожному з методів візуалізації (cMRI, ліва панель; FDG PET, права панель) при все більш ліберальних нескоригованих порогових значеннях P < 0,01 і P < 0,05. Моделювання методом Монте-Карло показало, що відношення вокселів, які показують ефекти, що відповідають гіпотезі, порівняно з тими, що не відповідають гіпотезі, були значно вищими, ніж ті, що спостерігалися за випадково згенерованими даними як для cMRI, так і для ПЕТ (P

LM11A-31 ефективно зменшив збільшення Aβ42 і Aβ40 у CSF порівняно з групою плацебо. Препарат також продемонстрував зниження середньорічної процентної зміни біомаркера пресинаптичного білка SNAP25 і зниження постсинаптичного біомаркера NG, що свідчить про уповільнення втрати пресинаптичного та постсинаптичних зв’язків. LM11A-31 також зменшив ріст YKL40, що призвело до зниження показників MMSE та підвищення показників ADAS-Cog-13. Препарат також зменшив втрату сірої речовини в лобовій частці та задній тім’яній корі головного мозку та знизив метаболізм глюкози в таких областях, як енторинальна кора, скронева кора, гіпокамп, острівна кора та префронтальна кора.

Висновок

Дослідження дійшло висновку, що модуляція p75NTR за допомогою LM11A-31 підходить для більших клінічних випробувань. LM11A-31 відповідав основним критеріям безпеки та добре переносився пацієнтами з легкими та важкими формами астми. Результати вказують на необхідність подальших досліджень з більш тривалою тривалістю лікування, щоб оцінити доцільність використання малих молекул для регуляції p75NTR як модифікуючої терапії при AD. Дослідження показало, що LM11A-31 суттєво впливає на кілька біомаркерів, включаючи Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG і YKL40, що вказує на ослаблення патологічного розвитку. Майбутні дослідження можуть оцінити додаткові показники здоров’я глії.