«Один рецепт росту різних видів раку»: як вчені знайшли спільні «вузли» – від MYC до збірки рибосом

Дослідження, опубліковане в Science Advances, показало, використовуючи величезний набір даних, що різноманітні онкогенні шляхи, від WNT/β-катеніну та GLI до RAS/RTK/PI3K, сходяться на одних і тих самих «вузлах» контролю росту клітин. Автори зібрали мультиомічну головоломку (ChIP-секвенування, транскриптоміка окремих клітин, фосфопротеоміка, хімічна протеоміка, метаболоміка, функціональні тести) та досягли двох основних цільових блоків: транскрипційної програми MYC та біогенезу/трансляції рибосом. Крім того, вони ідентифікували специфічні білки, «вилки розподілу сигналів» – NOLC1 та TCOF1 – чия робота та фосфорилювання є критичними для проліферації пухлинних клітин.

Передумови дослідження

Пухлини неймовірно гетерогенні у своїх «верхніх» розщепленнях – деякі прискорюються RAS/RTK/PI3K, інші утримуються WNT/β-катеніном, гормональними рецепторами або транскрипційними факторами лінії. Але всі вони мають спільний фенотип: клітини починають рости та ділитися без гальм. Тому онкологи давно визрівають ідею пошуку конвергентних «нижніх» вузлів, де сходяться різні онкогенні шляхи – такі мішені потенційно ширші за застосуванням та більш стійкі до опору, ніж точковий удар лише по «верхньому» драйверу. Все більше даних свідчить про те, що такі вузли часто стають контролем біогенезу та трансляції рибосом, тобто самою «фабрикою білків», яка живить ріст, та пов'язаними з нею сигнальними каскадами.

У цій картині особливе місце займає MYC, один з основних регуляторів транскрипції генів рибосом та компонентів трансляційного апарату. MYC прискорює транскрипцію рРНК, складання рибосом та перемикає клітинний метаболізм у «режим росту», тоді як онкогенні кіназні каскади (mTORC1 тощо) точно налаштовують ці ж процеси посттрансляційно. Цей дует – «MYC + кінази» – забезпечує добре скоординоване посилення роботи фабрики рибосом та синтезу білка, що спостерігається в широкому спектрі пухлин і все частіше розглядається як терапевтична вразливість.

Ключовими «болтами» цієї фабрики є ядерцеві білки NOLC1 та TCOF1 (патока). Вони служать місцями складання та адаптерами для полімерази I та модифікуючих комплексів, координуючи синтез рРНК та дозрівання рибосомних частинок. Їх рівні та фосфорилювання змінюються під впливом онкогенних стимулів; мутації TCOF1 відомі з рибосомопатії (синдром Трічера Коллінза), а експресія TCOF1 та NOLC1 підвищена в багатьох пухлинах – від тричі негативного раку молочної залози до пухлин голови та шиї. Ось чому ці білки все частіше розглядаються як маркери проліферації, так і точки втручання.

Нове дослідження, опубліковане в Science Advances, розглядає цю гіпотезу про «спільні вузли» безпосередньо: автори зібрали мультиомічну головоломку — від ChIP-секвенування та транскриптоміки окремих клітин до фосфо- та хемопротеоміки — і показали, що різноманітні онкогенні програми сходяться на MYC та рибосомному ланцюзі, причому ранні події проходять через посттрансляційні перемикачі та ядерцеві регулятори NOLC1/TCOF1. Це зміщення фокусу — від «вищезахідних» драйверів до кінцевих вузлів росту — встановлює практичний порядок денний: тестування комбінацій, які впливають як на драйвер, так і на рибосомну вісь (Pol I/ініціація трансляції/ядерцеві фактори), щоб ширше охопити обхідні шляхи пухлини.

Чому це важливо?

У геномних каталогах є сотні «генів раку», і кожен тип пухлини любить «свої» мутації. Але фенотип напрочуд схожий для всіх них: необмежений ріст і довголіття клітин. Робота пропонує правдоподібну відповідь на цей парадокс: різні драйвери натискають на одні й ті ж педалі біосинтезу, збільшуючи потужність фабрики рибосом і запуск трансляції, а також спільно розкручуючи MYC. Це означає, що замість того, щоб ганятися за десятками «верхніх» драйверів, можна орієнтуватися на спільні вузли нижче за течією, які потенційно є релевантними для багатьох пухлин одночасно.

Як це було перевірено?

Команда порівняла прямі мішені онкогенних транскрипційних факторів (ER, AR/ERG, TCF4/β-катенін, GLI/PAX3, FLI1 тощо) з даними експресії та асоціаціями GWAS. Паралельно вони:

• обробляли клітини інгібіторами цитостатичної кінази та використовували scRNA-seq для фільтрації змін, що відбуваються до зупинки клітинного циклу;
• проводили фосфопротеоміку на ранніх етапах (≤2 год) для фіксації швидких посттрансляційних подій;
• Для документування перебудови комплексів було використано PISA (аналіз розчинності білків);
• підтвердили функціональність ключових сайтів та промоутерів за допомогою конкурентного геномного редагування (CGE). Результат був однаковим усюди: спільним є програма MYC + рибосоми/трансляція, а фосфорилювання низки регуляторів випереджає транскрипційні хвилі.

Основні висновки в одному списку

• MYC є спільним транскрипційним «хабом». Різні онкогенні транскрипційні фактори (TF) конвергуються, щоб активувати MYC та CDK4/6; це видно як із сигналів ChIP-seq, так і з сигналів GWAS (MYC, CDKN2A/B).
• Ранні сигнали проходять через рибосоми. Вже через 2 години змінюється фосфорилювання білків біогенезу та сплайсингу рибосом; транскрипційні ефекти в «чутливих» клітинах настають пізніше.
• NOLC1 та TCOF1 є маркерами та регуляторами проліферації. Їхні рівні та фосфорилювання «позначають» зони проліферації в реальних пухлинах (плоскоклітинний рак язика), а мутації регуляторних сайтів у цих білках та в їхніх сайтах зв'язування MYC порушують придатність клітин.
• Співпраця онкогенів має біохімічне пояснення: оптимальна активація росту вимагає як підвищеної експресії (через MYC), так і точного посттрансляційного налаштування (через кіназні каскади) – на тих самих рибосомних вузлах.

Що нового про "вузли" NOLC1/TCOF1

Традиційно ці ядерцеві білки відомі своєю участю в синтезі рРНК та складанні рибосом. Тут показано, що вони є не просто маркерами фабричної активності, а й точками конвергенції сигналів:

• їхня транскрипція є однією з мішеней MYC першої лінії;
• їх фосфорилювання швидко та скоординовано змінюється при блокуванні онкогенних кіназ;
• мутації в сайтах фосфорилювання порушують проліферативну перевагу в аналізах CGE;
• У пухлинній тканині саме вони «окреслюють» проліферуючий компартмент. Усе це робить NOLC1/TCOF1 кандидатами на роль універсальних біомаркерів росту та потенційних терапевтичних мішеней.

Рибосоми, метаболізм і ріст: поширений сценарій

Окрім рибосомної гілки, автори виявили ранні фосфосигнали в метаболічних ферментах (наприклад, у гексокінази HK2, де критичність Y461 для росту була підтверджена точковим редагуванням). Ідея полягає в тому, що ріст – це синхронне прискорення як «апаратного забезпечення» рибосом, так і паливного постачання метаболізму, а координація відбувається через зв'язок «MYC + кіназа».

Навіщо це потрібно клініці та аптеці?

Якщо різні онкогени залучаються до тих самих процесів нижче за течією, це відкриває три практичні напрямки:

• Комбіновані стратегії: спрямовані на «висхідний» драйвер (EGFR/MEK/PI3K) та з'єднання рибосом/трансляцій, де сходяться шляхи (наприклад, через регуляцію ініціації трансляції, біогенез Pol I/рибосом, з'єднання NOLC1/TCOF1).
• Біомаркери проліферації: NOLC1/TCOF1 як індикатори активної пухлинної «фабрики» в гісто- та протеомних панелях.
• Пояснення резистентності: навіть коли один драйвер пригнічений, клітини можуть «перемикатися» на паралельну гілку кінази, але точка відправлення залишається незмінною – рибосоми/трансляція → мішень для «додаткового» удару.

Де межі і що далі?

Це потужне, але доклінічні дослідження з валідацією тканин людини на одному репрезентативному типі раку. Наступні кроки очевидні: (1) валідувати вузли в інших первинних пухлинах та моделях PDX, (2) перевірити, які лікарські втручання (Pol I, вузли eIF, регулятори рРНК) синергізують з цільовою терапією, (3) розширити NOLC1/TCOF1 на клінічні панелі та спостерігати за зв'язком з відповіддю на лікування та виживанням.

Коротко – три тези, які слід пам’ятати

• Різні онкогени – спільні «нижчі» мішені: програма MYC, збірка та трансляція рибосом.
• NOLC1/TCOF1 є ключовими вузлами проліферації: як транскрипційно, так і шляхом фосфорилювання, а також у пухлинній тканині.
• Онкогенна кооперація є поясненною: експресія (MYC) + фосфорилювання (кінази) на одному рибосомному ланцюзі.

Джерело: Кауко О. та ін. Різноманітні онкогени використовують спільні механізми для стимулювання росту основних форм раку людини. Science Advances, 20 серпня 2025 р., 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798