Онкогенні віруси (онковіруси)
Останній перегляд: 15.05.2018
Весь контент iLive перевіряється медичними експертами, щоб забезпечити максимально можливу точність і відповідність фактам.
У нас є строгі правила щодо вибору джерел інформації та ми посилаємося тільки на авторитетні сайти, академічні дослідницькі інститути і, по можливості, доведені медичні дослідження. Зверніть увагу, що цифри в дужках ([1], [2] і т. д.) є інтерактивними посиланнями на такі дослідження.
Якщо ви вважаєте, що який-небудь з наших матеріалів є неточним, застарілим або іншим чином сумнівним, виберіть його і натисніть Ctrl + Enter.
Для пояснення природи раку було запропоновано дві панівні теорії - мутационная і вірусна. Відповідно до першої рак є результат послідовних мутацій ряду генів в одній клітці, т. Е. В його основі лежать зміни, що виникають на генному рівні. Ця теорія в закінченому вигляді була сформульована в 1974 р Ф. Бернетом: ракова пухлина моноклональних вона походить від однієї вихідної соматичної клітини, мутації в якій викликаються хімічними, фізичними агентами і вірусами, які пошкоджують ДНК. У популяції таких мутантних клітин відбувається накопичення додаткових мутацій, що збільшують здатність клітин до необмеженого розмноження. Однак накопичення мутацій вимагає певного часу, тому рак розвивається поступово, і ймовірність появи хвороби залежить від віку.
Вірусно-генетична теорія раку найбільш чітко була сформульована російським вченим Л. А. Зільбером: рак викликають онкогенні віруси, вони інтегруються в хромосому клітини і створюють раковий фенотип. Повного визнання вірусно-генетичної теорії деякий час перешкоджало ту обставину, що багато онкогенні віруси мають РНК-геном, тому незрозуміло було, як він інтегрується в хромосому клітини. Після того як у таких вірусів була виявлена зворотна транскриптаза, здатна відтворювати з віріонів РНК ДНК-провірус, цю перешкоду відпало і вірусно-генетична теорія отримала визнання поряд з мутаційної.
Вирішальний внесок у розуміння природи раку внесло відкриття в складі онкогенних вірусів гена злоякісності - онкогена і його попередника, наявного в клітинах людини, ссавців тварин і птахів, - протоонкогена.
Протоонкогени - сімейство генів, що виконують в нормальній клітині життєво важливі функції. Вони необхідні для регуляції її зростання і розмноження. Продуктами протоонкогенов є різні протеїнкінази, які здійснюють фосфорилювання клітинних сигнальних білків, а також фактори транскрипції. Останні являють собою білки - продукти протоонкогенов c-myc, c-fos, c-jun, c-myh і генів-супресорів клітини.
Існують два типи онковирусов:
- Віруси, що містять онкоген (віруси one +).
- Віруси, що не містять онкогена (віруси one ").
- Віруси one + можуть втрачати онкоген, але це не порушує їх нормальної життєдіяльності. Інакше кажучи, сам по собі онкоген вірусу не потрібен.
Основна відмінність між вірусами one + і one "полягає в наступному: вірус one +, проникнувши в клітку, не викликає її трансформації в ракову або викликає вкрай рідко. Віруси one", потрапляючи в ядро клітини, трансформують її в ракову.
Стало бути, перетворення нормальної клітини в пухлинну відбувається внаслідок того, що онкоген, будучи привнесеним в хромосому клітини, наділяє її новою якістю, яке дозволяє їй розмножуватися в організмі безконтрольно, утворюючи клон ракових клітин. Цей механізм перетворення нормальної клітини в ракову нагадує транедукцію бактерій, при якій помірний фаг, інтегруючись в хромосому бактерій, наділяє їх новими властивостями. Це тим більш правдоподібно, що онкогенні віруси поводяться як транспозони: вони можуть інтегруватися в хромосому, переміщатися в ній з однієї ділянки в інший або переходити з однієї хромосоми в іншу. Суть питання полягає в наступному: яким чином протоонкоген перетворюється в онкоген, коли він взаємодіє з вірусом? Перш за все необхідно відзначити ту важливу обставину, що у вірусів в зв'язку з високою швидкістю їх розмноження промотори працюють з набагато більшою активністю, ніж промотори в еукаріотних клітинах. Тому, коли one "-вірус інтегрується в хромосому клітини по сусідству з одним з протоонкогенов, він підпорядковує роботу цього гена своєму промотору. Виходячи з хромосоми, вірусний геном вихоплює з неї протоонкоген, останній стає складовою частиною вірусного генома і перетворюється в онкоген, а вірус з one - в one +-вірус. Інтегруючись в хромосому інший клітини, такий вже onc "-вірус одночасно трансдуцірует в неї і онкоген з усіма наслідками. Такий найбільш частий механізм утворення онкогенних (one +) - вірусів і почала перетворення нормальної клітини в пухлинну. Можливі й інші механізми перетворення протоонкогена в онкоген:
- транслокация протоонкогена, в результаті якої протоонкоген виявляється по сусідству з сильним вірусним промотором, який бере його під свій контроль;
- ампліфікація протоонкогена, в результаті якої кількість копій його зростає, як і кількість синтезованого продукту;
- перетворення протоонкогена в онкоген відбувається внаслідок мутацій, що викликаються фізичними і хімічними мутагенами.
Таким чином, основні причини перетворення протоонкогена в онкоген наступні:
- Включення протоонкогена в геном вірусу і перетворення останнього в one +-вірус.
- Попадання протоонкогена під контроль сильного промотора або в результаті інтеграції вірусу, або внаслідок транслокації блоку генів в хромосомі.
- Точкові мутації в протоонкогенах.
Ампліфікація протоонкогенов. Наслідками всіх цих подій можуть бути:
- зміна специфічності або активності білкового продукту онкогена, тим більше, що дуже часто включення в геном вірусу протоонкогена супроводжується мутаціями протоонкогена;
- втрата клітинно-специфічної і тимчасової регуляції цього продукту;
- збільшення кількості синтезованого білкового продукту онкогена.
Продукти онкогенов - також протеїнкінази і фактори транскрипції, тому порушення активності і специфічності протеинкиназ і розглядаються як початкові пускові механізми перетворення нормальної клітини в пухлинну. Оскільки сімейство протоонкогенов складається з 20-30 генів, то і сімейство онкогенів включає в себе, очевидно, не більше трьох десятків варіантів.
Однак злоякісність таких клітин залежить не тільки від мутацій протоонкогенов, але і від змін у впливі на роботу генів з боку генетичної середовища в цілому, характерною для нормальної клітини. Така сучасна генна теорія раку.
Таким чином, первинна причина перетворення нормальної клітини в злоякісну - мутації протоонкогена або потрапляння його під контроль потужного вірусного промотора. Різні зовнішні чинники, що індукують утворення пухлин (хімічні речовини, іонізуюча радіація, УФ-опромінення, віруси та ін.). Діють на одну і ту ж мету - протоонкогени. Вони є в хромосомах клітин кожного індивідуума. Під впливом зазначених факторів включається той чи інший генетичний механізм, який призводить до зміни функції протоонкогена, а це, в свою чергу, дає початок переродження нормальної клітини в злоякісну.
Ракова клітина несе на собі чужорідні вірусні білки або власні змінені білки. Вона розпізнається Т-цитотоксичними лімфоцитами і за участю інших механізмів імунної системи знищується. Крім Т-цитотоксичних лімфоцитів ракові клітини розпізнаються і знищуються іншими кілерні клітинами: NK, Pit-клітинами, В-кілерами, а також К-клітинами, чия цитотоксическая активність залежить від антитіл. Як К-клітин можуть функціонувати поліморфноядерні лейкоцити; макрофаги; моноцити; тромбоцити; мононуклеарние клітини лімфоїдної тканини, позбавлені маркерів Т- і В-лімфоцитів; Т-лімфоцити, що мають Fc-рецептори для IgM.
Протипухлинною дією володіють інтерферони і деякі інші біологічно активні сполуки, що утворюються імунокомпетентними клітинами. Зокрема, ракові клітини розпізнаються і руйнуються поруч цитокінів, особливо такими, як фактор некрозу пухлини і лімфотоксин. Вони являють собою родинні білки з широким спектром біологічної активності. Фактор некрозу пухлини (ФНП) - один з головних медіаторів запальних та імунних реакцій організму. Він синтезується різними клітинами імунної системи, головним чином макрофагами, Т-лімфоцитами і купферовскими клітинами печінки. ФНОа був виявлений в 1975 р Е. Карсвелл з співробітниками; це поліпептид з м. М. 17 кД. Він володіє складним плейотропних дією: індукує експресію молекул МНС класу II у імунокомпетентних клітин; стимулює продукцію інтерлейкінів IL-1 і IL-6, простагландину ПГЕ2 (він служить негативним регулятором механізму секреції ФНП); надає хемотаксичні дію відносно зрілих Т-лімфоцитів і т. П. Найважливіша фізіологічна роль ФНП - модуляція росту клітин в організмі (рострегулюючою і цітодіфференцірующая функції). Крім того, він селективно пригнічує ріст злоякісних клітин і викликає їх лізис. Передбачається, що ростмодулірующая активність ФНП може бути використана в протилежному напрямку, а саме, для стимуляції росту нормальних і пригнічення росту злоякісних клітин.
Лімфотоксин, або ФНП-бета, - білок з м. М. Близько 80 кД, синтезується деякими субпопуляциями Т-лімфоцитів, також має здатність лизировать клітини-мішені, що несуть чужорідні антигени. Здатністю активувати функції NK-клітин, К-клітин, макрофагів, нейтрофільних лейкоцитів мають і інші пептиди, зокрема пептиди, які є фрагментами молекул IgG, наприклад тафтеін (цітофільний поліпептид, виділений з СН2-домену), фрагменти Fab, Fc і ін. Тільки завдяки постійній взаємодії всіх імунокомпетентних систем забезпечується протипухлинний імунітет.
Більшість людей не хворіє на рак не тому, що у них не виникають мутантні ракові клітини, а тому, що останні, виникнувши, своєчасно розпізнаються і знищуються Т-цитотоксичними лімфоцитами і іншими ланками імунної системи раніше, ніж встигають дати злоякісне потомство. У таких людей протипухлинний імунітет працює надійно. Навпаки, у хворих на рак мутантні клітини вчасно не розпізнаються або не знищуються імунною системою, а безперешкодно і безконтрольно розмножуються. Отже, рак - це наслідок імунодефіциту. Яке ланка імунітету при цьому страждає, - необхідно з'ясувати, щоб намітити більш ефективні шляхи боротьби з захворюванням. У цьому плані велика увага приділяється розробці способів біотерапії раку, заснованих на комплексному і послідовному використанні модуляторів біологічної та імунологічної реактивності, т. Е. Хімічних речовин, синтезованих імунокомпетентними клітинами, які здатні модифікувати реакції взаємодії організму з пухлинними клітинами і забезпечувати протипухлинний імунітет. За допомогою таких модифікаторів імунологічної реактивності відкривається можливість впливу як в цілому на імунну систему, так і вибірково на її окремі механізми, в тому числі контролюючі утворення чинників активації, проліферації, диференціювання, синтез інтерлейкінів, факторів некрозу пухлин, лімфотоксин, інтерферонів і т. П ., щоб усунути стан імунодефіциту при раку і підвищити ефективність його лікування. Уже описані випадки лікування мієломи людини за допомогою лімфокінактівірованних кілерів і інтерлейкіну-2. У експериментальної і клінічної імунотерапії раку намітилися наступні напрямки.
- Введення в пухлинні тканини активованих клітин імунної системи.
- Використання лімфо або (і) монокинов.
- Застосування імуномодуляторів бактеріального походження (найбільш ефективні ЛПС і похідні пептидогликана) і індукованих ними продуктів, зокрема ФНП.
- Використання протипухлинних антитіл, в тому числі моноклональних.
- Комбіноване використання різних напрямків, наприклад першого і другого.
Перспективи використання модуляторів імунологічної реактивності для біотерапії раку надзвичайно широкі.
[