Респіраторні інфекції активують сплячі клітини раку молочної залози в легенях

Дослідники з медичного кампусу Аншутц Університету Колорадо, Комплексного онкологічного центру Монтефіоре Ейнштейна (MECCC) та Утрехтського університету знайшли перші прямі докази того, що поширені респіраторні інфекції, включаючи COVID-19 та грип, можуть «розбудити» сплячі клітини раку молочної залози, які поширилися в легені, створюючи умови для появи нових метастатичних пухлин.

Висновки, опубліковані в журналі Nature, були отримані на мишах і підтверджуються дослідженнями, що показують підвищену смертність і метастази в легенях серед тих, хто переніс рак, інфікованих SARS-CoV-2, вірусом, що викликає COVID-19.

«Наші результати свідчать про те, що людям з онкологічним анамнезом може бути корисним вжиття запобіжних заходів проти респіраторних вірусів, таких як вакцинація (якщо доступна), та обговорення потенційних ризиків зі своїми лікарями», – сказав Хуліо Агірре-Гізо, доктор філософії, співавтор дослідження, директор Інституту сну при раку в MECCC, професор клітинної біології, онкології та медицини, а також лауреат кафедри досліджень раку імені Роуз Фалькенштейн в Медичному коледжі Альберта Ейнштейна.

Дослідження очолив Джеймс ДеГрегорі, доктор філософії, заступник директора Онкологічного центру Університету Колорадо. Серед співкерівників – доктор філософії Мерседес Рінкон (CU Anschutz) та доктор філософії Руел Верхойлен (Університет Утрехта, Нідерланди, та Імперський коледж Лондона).

«Це складне та багатопрофільне дослідження, яке дійсно вимагало командних зусиль», – сказав доктор ДеГрегорі.

Пробудження «сплячих клітин» у мишей

До цього дослідження існували деякі докази того, що запальні процеси можуть «розбудити» дисеміновані ракові клітини (ДРК). Це клітини, які відокремилися від первинної пухлини та поширилися на віддалені органи, часто залишаючись у стані спокою протягом тривалого часу.

«Під час пандемії COVID-19 з’явилися окремі повідомлення про можливе збільшення смертності від раку, що підтверджує гіпотезу про те, що сильне запалення може сприяти активації сплячих DCC», – сказала докторка Агірре-Гізо, яка також очолює Програму дослідження мікрооточення пухлин та метастазів у MECCC.

Вчені перевірили цю гіпотезу, використовуючи унікальні мишачі моделі метастатичного раку молочної залози, розроблені в лабораторії доктора Агірре-Гізо. Ці моделі включають сплячі DCC у легенях і тому дуже точно імітують важливий аспект захворювання у людей.

Миші зазнали впливу вірусів SARS-CoV-2 або грипу. В обох випадках респіраторні інфекції призвели до пробудження сплячих DCC у легенях, що спричинило масове зростання метастатичних клітин протягом кількох днів після зараження та появу метастатичних вогнищ протягом двох тижнів.

«Сплячі ракові клітини подібні до вугілля, що залишилося від покинутого багаття, а респіраторні віруси — до сильного вітру, що роздмухує полум’я», — сказав доктор ДеГрегорі.

Молекулярний аналіз показав, що активацію сплячих DCC запускає інтерлейкін-6 (IL-6), білок, що вивільняється імунними клітинами у відповідь на інфекцію або травму.

«Відкриття IL-6 як ключового медіатора пробудження DCC від стану спокою свідчить про те, що використання інгібіторів IL-6 або інших цільових імунотерапій може запобігти або послабити метастатичний рецидив після вірусної інфекції», – сказав доктор Агірре-Гізо.

Два популяційні дослідження також підтверджують ризик для людей

Пандемія COVID-19 надала унікальну можливість вивчити вплив респіраторних вірусів (у цьому випадку SARS-CoV-2) на прогресування раку. Команда проаналізувала два великі набори даних і знайшла підтвердження своєї гіпотези: респіраторні інфекції у пацієнтів у стадії ремісії пов'язані з метастатичним прогресуванням.

У першому дослідженні використовувалися дані британського біобанку, когортного дослідження, що складається з понад 500 000 учасників, у деяких з яких рак був діагностований ще до пандемії. Дослідники з Утрехтського університету та Імперського коледжу Лондона вивчали, чи збільшує інфекція COVID-19 ризик смерті від раку у цих людей. Вони зосередилися на тих, хто переніс рак, яким діагноз поставили щонайменше за п'ять років до пандемії, тобто вони, ймовірно, перебували в стадії ремісії. З них 487 осіб мали позитивний результат на COVID-19 і були зіставлені з 4350 особами контрольної групи, у яких результат був негативним.

Після виключення пацієнтів, які померли від COVID-19, дослідники виявили, що пацієнти з раком, які перехворіли на COVID-19, мали майже вдвічі вищу ймовірність померти від раку, ніж ті, хто не мав COVID-19.

«Цей ефект був найбільш вираженим протягом першого року після зараження», – сказав доктор Верхейлен. Швидке прогресування пухлини у людей збігалося з різким зростанням сплячих ракових клітин, що спостерігалося на тваринних моделях.

У другому популяційному дослідженні з використанням бази даних Flatiron Health (США) дослідники Цзюньсяо Ху та Десян Гао проаналізували дані про пацієнток з раком молочної залози, які спостерігалися в 280 онкологічних клініках. Вони порівняли частоту метастазів у легені серед пацієнтів, які не мали COVID-19 (36 216), та тих, хто мав (532). Протягом 52 місяців спостереження ті, хто мав COVID-19, мали майже на 50% вищий ризик розвитку метастазів у легені, ніж пацієнтки з тим самим діагнозом без COVID-19.

«Наші результати свідчать про те, що люди, які пережили рак, можуть мати підвищений ризик рецидиву з метастазами після поширених респіраторних вірусних інфекцій», – сказав доктор Верхойлен. «Важливо зазначити, що наше дослідження було проведено до появи вакцин проти COVID-19».

«Розуміючи основні механізми, ми прагнутимемо розробити втручання, які можуть обмежити ризик метастатичного прогресування у пацієнтів, які перенесли рак та перенесли респіраторні вірусні інфекції», – сказав доктор ДеГрегорі. «Ми також плануємо розширити наші дослідження – як на тваринних моделях, так і шляхом аналізу клінічних даних – на інші типи раку та інші органи, уражені метастазами. Респіраторні вірусні інфекції залишаться з нами, тому нам потрібно розуміти їхні довгострокові наслідки».