Вчені видалили мутантний ген, який спричиняє швидке старіння у дітей, за допомогою РНК-ножиць

Діти, у яких вже у віці 1–2 років з’являються глибокі зморшки, затримка росту та швидке старіння кісток і кровоносних судин, можуть страждати від синдрому прогерії Гатчінсона-Гілфорда (СГГФ) – рідкісного та невиліковного генетичного захворювання, яке вражає приблизно одну з восьми мільйонів людей. Середня тривалість життя таких пацієнтів становить лише 14,5 років, і наразі не існує лікування, яке могло б повністю вилікувати це захворювання.

Єдиний препарат від прогерії, схвалений FDA, лонафарніб (Zokinvy), є надзвичайно дорогим: близько 1,4 мільярда південнокорейських вон (приблизно 1 мільйон доларів) за дозу, і забезпечує лише скромне продовження життя на 2,5 роки. Лікування часто вимагає комбінацій з іншими препаратами та пов'язане з серйозними побічними ефектами, що підкреслює нагальну потребу в більш ефективних та безпечних методах лікування.

Дослідницька група під керівництвом доктора Сун-Вука Кіма з Центру ресурсів тварин наступного покоління Корейського інституту біологічних наук та біотехнологій (KRIBB) успішно розробила першу у світі прецизійну РНК-таргетну терапію для лікування прогерії, засновану на технології регуляції генів наступного покоління. Їхній інноваційний підхід може вибірково знищувати хвороботворні РНК-транскрипти, зберігаючи при цьому функцію нормальних генів, значно підвищуючи безпеку та відкриваючи нові можливості лікування. Результати опубліковані в журналі Molecular Therapy.

Що викликає прогерію?

Синдром високого ґенерального полісахариду (HGPS) спричинений єдиною мутацією в гені LMNA, яка призводить до вироблення прогерину, токсичного аномального білка. Прогерин порушує структуру ядерної мембрани клітин, прискорюючи клітинне старіння та викликаючи симптоми, подібні до передчасного старіння: крихкість кісток, затвердіння кровоносних судин та, зрештою, відмова життєво важливих органів.

Новий підхід: «молекулярні ножиці» проти прогерину

Щоб протидіяти цьому, команда доктора Кіма розробила РНК-керовані «молекулярні ножиці» на основі RfxCas13d у поєднанні зі спеціально розробленою направляючою РНК (гРНК), яка розпізнає прогерин.

Ця точна технологія розрізняє мутантні та нормальні РНК, дозволяючи селективно руйнувати прогерин, не пошкоджуючи здоровий білок ламіну А.

На відміну від традиційних методів редагування геному, таких як CRISPR-Cas9, які постійно змінюють ДНК та несуть ризик внесення помилок за межі цільової області, метод РНК-таргетування працює тимчасово, не впливає на ДНК і потенційно є оборотним, якщо виникнуть небажані ефекти.

Результати на моделі миші

Коли цей метод застосували до мишей з мутацією прогерії, було досягнуто значної оборотності симптомів захворювання, включаючи:

• Випадіння волосся
• Атрофія шкіри
• Викривлення хребта
• Розлади рухливості

Тварини також одужали:

• Вага тіла
• Функція репродуктивних органів
• Стан серця та м'язів

За зовнішнім виглядом та біомаркерами оброблені миші були схожі на здорових контрольних тварин.

Потенціал поза межами прогерії

Більше того, дослідження показало, що рівень прогерину природним чином підвищується у старіючих клітинах шкіри людини, а використання нової технології, спрямованої на РНК, допомогло затримати деякі ознаки старіння в цих клітинах.

Універсальна платформа для медицини майбутнього

Доктор Сунг-Вук Кім, провідний автор дослідження, сказав:

«Ця технологія застосовна не лише до синдрому прогерії Хатчінсона-Гілфорда, але й має терапевтичний потенціал для лікування понад 15% генетичних захворювань, спричинених помилками редагування РНК. Ми очікуємо, що вона перетвориться на універсальну платформу, застосовну до вікових захворювань, раку та нейродегенеративних розладів».