Виявлено перший механізм когнітивних порушень при шизофренії

Класична історія шизофренії — це «нейрони та синапси». Але все більше доказів свідчать про те, що біла речовина також уражається, тобто олігодендроцити, клітини, які мієлінізують аксони та метаболічно підтримують нейрони. Дослідники з Мюнхена та їхні колеги підійшли до проблеми «з обох боків»: з одного боку, вони вирощували олігодендроцити та їх попередники з індукованих плюрипотентних клітин людини (hiPSC) та досліджували, як на них поширюється генетичний ризик шизофренії. З іншого боку, вони сформували «трансляційну» клінічну когорту та відібрали пацієнтів на основі МРТ-ознак порушень білої речовини. Результат, простими словами: генетика шизофренії пов'язана з порушеннями програми олігодендроцитів, і у пацієнтів з «поганою» білою речовиною їхні олігодендроцити iPSC, які вже знаходяться в культурі, виглядають і поводяться по-іншому — більш розгалуженими та зі зміненою сигнальною/проліферативною програмою.

Передумови дослідження

Протягом тривалого часу шизофренію вважали переважно «нейронально-синаптичним» розладом. Однак великі проекти МРТ показали, що у пацієнтів спостерігається поширене порушення білої речовини – дифузійна МРТ-картина (зниження FA, збільшення RD) найкраще пояснюється порушеннями мієлінізації. Це також важливо з точки зору часу: активне утворення білої речовини відбувається з раннього дитинства до підліткового віку та закінчується в молодому дорослому віці – саме тоді, коли більшість людей відчувають початок симптомів. Це означає, що в патогенезі можуть брати участь не лише нейрони, а й олігодендроцити (OL), клітини-«мієлінатори», які визначають швидкість провідності та консистенцію мереж.

Цю лінію підтверджують посмертні дослідження та додаткові «оміки»: при шизофренії описано зменшення кількості лімфатичних вузлів (ОЛ), зміни в експресії генів «мієліну», морфологічні зміни та навіть дисбаланс ліпідів мієліну; причому дефіцит мієліну пов'язаний з когнітивними порушеннями та уповільненням обробки інформації. Іншими словами, частина синдрому може виходити з «білого кінця» – через дефект підтримки олігодендроцитів та мієлінізації провідних шляхів.

Генетично шизофренія є полігенним розладом з високою спадковістю. Ранні аналізи GWAS виявили найбільше збагачення нейронних наборів, але все більше даних вказують на внесок олігодендролінажу. Виникає ключове питання: чи є вона вторинною по відношенню до нейронів, чи частково клітинно-автономною? Важко перевірити це в живій тканині людини, тому використовуються моделі iPSC з цілеспрямованою диференціацією в попередники та зрілі OL (включаючи прискорені протоколи з надмірною експресією SOX10/OLIG2/NKX6.2, так званий підхід SON). Такі системи дозволяють нам безпосередньо бачити, як генетичний ризик «падає» на програму OL.

Нова стаття в Translational Psychiatry долає ці прогалини: автори показують, що транскрипційні сигнатури iPSC-OL/OPC збагачені асоціаціями GWAS у пацієнтів із шизофренією, і у пацієнтів, попередньо відібраних на наявність виражених аномалій білої речовини при DTI, їхні власні iPSC-OL у культурі демонструють гіперрозгалужену морфологію та порушені сигнальні/проліферативні шляхи. Ця конструкція як підтримує клітинно-автономний внесок OL, так і пропонує практичний підхід: стратифікувати підтипи пацієнтів за DTI/білою речовиною та протестувати «мієліноцентричні» втручання саме там, де вісь олігодендроцитів найбільш вразлива.

Як це було перевірено?

Автори порівняли транскриптоми своїх hiPSC-олігодендроцитів/OPC з даними окремих клітин з посмертної тканини людини та згенерували набори генів за стадіями диференціації; потім вони провели конкурентне збагачення, використовуючи об'єднану статистику GWAS шизофренії (інструмент MAGMA). Паралельно, у клінічній когорті (N = 112) людей із шизофренією та здорових людей контрольної групи було проведено дифузійно-тензорну МРТ, а учасників стратифікацію проводили за ступенем порушення білої речовини за допомогою параметрів DTI; клітини шкіри/крові були взяті з підгрупи з тяжким порушенням, перепрограмовані в hiPSC та диференційовані в олігодендроцити (пацієнти N = 8, контрольна група N = 7). У цих «персоналізованих» клітинах оцінювали морфологію (розгалуження, довжина гілок, кількість вузлів) та транскриптом.

Основні висновки

• Олігодендроцитарні сигнатури збагачені генетикою шизофренії. Профілі hiPSC-OPC/OL добре корелювали з даними посмертних досліджень людини, а їхні набори генів показали значне збагачення асоціацій GWAS з шизофренією, що вказує на клітинно-автономний внесок олігодендролінії.
• Морфологія «зрілого» ОЛ у пацієнтів змінена. У iPSC-OL з групи шизофренії автори спостерігали збільшення загальної довжини гілок та більшу кількість «з'єднань» – тобто гіперрозгалуження порівняно з контрольною групою.
• Сигналізація та проліферація «вимкнені». Транскриптомічний аналіз показав порушення регуляції сигнальних шляхів та шляхів поділу олігодендроцитів, що логічно поєднується з морфологічними зрушеннями.
• Зв'язність мозку in vivo. Стратегія відбору через DTI-білу речовину (широкі порушення провідності, найімовірніше, зумовлені мієліном) допомогла виявити саме тих пацієнтів, у яких «оліго»-компонент найбільш виражений – і ця ознака була «перенесена» на чашку Петрі.

Чому це важливо?

Шизофренія полігенна, і генетичний ризик довгий час вважався майже повністю «нейрональним». Ця робота додає відсутню ланку: частина ризику проявляється безпосередньо в олігодендроцитах і не обмежується вторинними наслідками нейрональної дисфункції. Практичні наслідки є двоякими. По-перше, мієліноцентричні підходи (модуляція дозрівання ОЛ, ремієлінізація) отримують сильнішу біологічну опору, особливо для симптомів обробки інформації та когнітивних дефіцитів, які тісно пов'язані з білою речовиною. По-друге, стратифікація за DTI може допомогти визначити підтип пацієнтів, у яких ключовою є вісь олігодендроцитів, і у яких можна протестувати цілеспрямовані втручання.

Що нового в методах і чому їм можна довіряти

Команда спиралася на вже валідований протокол «прискореної» олігодендроцитарної диференціації hiPSC, що надмірно експресують SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON), та ретельно зіставила «клітинні» дані з посмертними профілями людини, уникаючи типових помилок (розмиття варіабельності під час надмірної інтеграції, консервативні корекції для множинних порівнянь). Найважливіше, що клінічна частина не обмежувалася діагностикою: підхід DTI дозволив «прив'язати» клітинні фенотипи до окремих особливостей білої речовини. Загалом це підвищує впевненість у висновку про клітинно-автономний компонент.

Як це узгоджується з попередніми даними?

Масштабні багатоцентрові МРТ-дослідження показали, що біла речовина значно порушена при шизофренії, а конфігурація індексів DTI найбільше нагадує дефект мієлінізації, саме ту функцію, за яку відповідають OL. Посмертні дослідження виявили зменшення кількості олігодендроцитів, зміни в експресії генів «мієліну» та морфологічні зрушення в OL. Нова стаття акуратно «зшиває» ці три рівні — генетику, мозок in vivo та клітину — в єдину причинно-наслідкову лінію.

Що це може означати далі?

• Біомаркери підтипів: комбінації показників DTI з циркулюючими/клітинними маркерами олігодендроцитарних шляхів можуть формувати основу для стратифікації та прогнозу когнітивних результатів.
• Нові точки втручання. Шлях дозрівання ОЛ, регуляція їх розгалуження та проліферації – кандидати для фармакологічної модуляції та «супроводу» когнітивної реабілітації.
• Платформи iPSC для скринінгу. Персоналізована ОЛ від пацієнтів з вираженими розладами DTI – зручний тестовий майданчик для тестування сполук, що впливають на мієлін/розгалуження/сигналізацію.

Обмеження

Це дослідження асоціації: воно переконливо свідчить про те, що генетика шизофренії пов'язана з функціональними особливостями олігодендроцитів, але не показує, що корекція певного гена «вилікує» фенотип. Підмножина «клітин» невелика (8 пацієнтів/7 контрольної групи), і вибір DTI, хоча й розумний, робить результати репрезентативними для підтипу зі значними аномаліями білої речовини. Зрештою, морфологія розгалуження не є прямим показником мієліну; необхідне підтвердження на рівнях електропровідності та ремієлінізації.

Коротко – три тези

• Генетичний ризик розвитку шизофренії збагачений генними програмами олігодендроцитів/OPC; внесок цієї лінії є клітинно-автономним.
• У пацієнтів з аномаліями білої речовини їх iPSC-олігодендроцити в культурі мають гіперрозгалужену морфологію та порушені сигнальні/проліферативні шляхи.
• Стратегія DTI → iPSC-OL забезпечує робочу основу для персоналізованих тестів та цілеспрямованих втручань, спрямованих на мієлінізацію та когнітивні функції.

Джерело: Chang M.-H. et al. Моделювання iPSC виявляє генетичні асоціації та морфологічні зміни олігодендроцитів при шизофренії. Трансляційна психіатрія, 16 серпня 2025 р. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x