Механізми, що лежать в основі утворення келоїдних і гіпертрофічних рубців

Дефіцит будь-яких компонентів, необхідних для реалізації «захисного», фізіологічного запалення, може продовжити цей процес і перевести його на «неадекватний» рівень. У разі приєднання до травми вторинної інфекції на тлі зниженого імунітету, ендокринопатій та інших факторів, що сприяють розвитку захворювання, виникає хронізація запального процесу, що призводить до дисрегенерації сполучної тканини дерми, незбалансованого накопичення макромолекулярних компонентів сполучної тканини з утворенням келоїдних та гіпертрофічних рубців, які часто об'єднуються в групу патологічних рубців. Глибокі травми великої площі, особливо після термічних та хімічних опіків, з частковим руйнуванням придатків шкіри є одними з найнебезпечніших з точки зору появи патологічних рубців. Процес репарації при цьому типі травм ускладнюється через відсутність рівних фрагментів базальної мембрани з базальними кератиноцитами. Такі травми виникають при опіках IIIa та IIIb ступеня: при глибокій хірургічній дермабразії, наприклад, після видалення татуювань: при травмах, отриманих під час військових дій, в побуті, на роботі. У цих випадках епітелізація відбувається повільно та... головним чином завдяки збереженим епітеліальним клітинам залишків волосяних фолікулів або сальних і потових залоз. Крім того, такі травми призводять до зниження загальної реактивності організму, місцевого імунітету та часто супроводжуються приєднанням вторинної інфекції. Звичайна запальна реакція переходить у затяжне альтеративне запалення, з поглибленням дефекту шкіри, накопиченням продуктів розпаду та вільних радикалів у рані. Подібні процеси відбуваються в шкірі при травмах глибше середнього шару дерми, при яких навіть волосяні фолікули практично не збереглися. Якщо травма має велику площу, супроводжується процесом затяжного запалення через приєднання вторинної інфекції та наявність великої кількості зруйнованих тканин, вона завжди гоїться вторинним натягом. Більше того, такі травми часто не гояться самостійно. Потрібна аутодермопластика. Загоєння великих ранових поверхонь відбувається повільно, супроводжується утворенням грануляцій та тривалою запальною реакцією, яка виходить за рамки адекватного запалення. Гіпоксія та порушення мікроциркуляції в результаті затяжного запального процесу призводять до накопичення шкірного детриту та медіаторів запалення в рані. Продукти розпаду тканин (аутоантигени) виступають біологічними стимуляторами фіброгенезу та призводять до порушення балансу в цій системі з утворенням великої кількості фібробластичних клітин, які характеризуються високим метаболізмом. Крім того, перицити зруйнованих капілярів трансформуються у фібробласти. Скупчення функціонально активних фібробластів у місці патологічного процесу визначає характер подальших змін рубцевої тканини. Через порушення мікроциркуляції,Свіжі макрофаги припиняють потрапляння до вогнища запалення, активно синтезуючи колагеназу – створюються передумови для накопичення колагену. Все це призводить до дисбалансу росту та надмірного утворення макромолекулярних компонентів сполучної тканини, зокрема фібрилярного колагену, фібронектину, гіалуронової кислоти та сульфатованих глікозаміногліканів, а також підвищеного вмісту зв'язаної води. Крім того, до зміни морфології колагенового волокна, спостерігається прояв у ньому трифункціонального поперечного піридинолінового зшивання, характерного для колагену II типу хрящової тканини та колагену I типу кісткової тканини та сухожиль. Окислювальний стрес, що супроводжує хронічне запалення, стає додатковим локальним тригерним фактором, що провокує стимуляцію синтетичної та проліферативної активності фібробластів з підвищеним метаболізмом, що спричиняє дисрегенерацію сполучної тканини дерми з утворенням келоїду.

Таким чином, усі вищезазначені фактори провокують та підтримують неадекватну запальну реакцію в рані; патологічну проліферацію сполучної тканини з переважанням серед клітинних елементів функціонально активних з високим метаболізмом, недиференційованих, молодих клітин фібробластного ряду, а також гігантських функціонально активних патологічних фібробластів з високим рівнем синтезу атипового колагену та трансформуючого фактора росту-бета. У гіпертрофічних та келоїдних рубцях утворення колагену переважає над його розпадом через брак колагенази, внаслідок чого розвивається потужний фіброз. Дефіцит аскорбінової кислоти, мікроелементів (цинку, міді, заліза, кобальту, калію, магнію), кисню доповнюють несприятливий місцевий фон, підтримують тривалий запальний процес, що погіршує загоєння рани.

Окрім вищезазначених патогенетичних моментів, що пояснюють механізм утворення патологічних рубців, існують ще недостатньо вивчені, такі як, наприклад, аутоімунні процеси. В останні роки за допомогою високочутливого твердофазного імуноферментного аналізу були виявлені природні аутоантитіла до медіаторів запалення та до різних типів колагену, що може свідчити про участь аутоімунних процесів у швидкому зростанні рубцевої тканини та утворенні патологічних рубців.

Підсумовуючи відомі місцеві причини появи нефізіологічних рубців, слід також зупинитися на загальних.

Поширені причини, що призводять до утворення келоїдних рубців.

Дисфункція ендокринної системи. Функціональний стан кори надниркових залоз має першочергове значення. Келоїдні рубці часто виникають через стрес. Відомо, що кортикостероїди є гормонами стресу, вони пригнічують мітотичну та синтетичну активність клітин і фібробластів зокрема, але прискорюють їх диференціацію, тим самим гальмуючи процес утворення рубцевої тканини та подовжуючи запальну реакцію в рані. Виснаження кори надниркових залоз тривалим стресом призводить до дефіциту кортикостероїдів, адренокортикотропного гормону гіпофіза, посилення фіброгенезу та збільшення об'єму рубця.

Гормони щитовидної залози, мінералокортикоїди, андрогени, соматотропний гормон, анаболічні стероїди стимулюють сполучну тканину, підвищують мітотичну та проліферативну активність її клітин, посилюють утворення колагену, формування грануляційної тканини. Надлишок вільного тестостерону в крові під впливом альфа-редуктази перетворюється на дигідротестостерон, який зв'язується з рецепторами епітеліальних клітин сальних залоз, фібробластів дерми, викликаючи їх проліферативну, мітотичну та синтетичну активність. Підвищена кількість цих гормонів може служити фактором, що сприяє росту келоїдів.

Дефіцит естрогенів сприяє хронічному запаленню через ослаблення репаративних процесів та утворення колагену.

Зниження загальної реактивності

Зниження загального та місцевого імунітету внаслідок хронічних захворювань та стресу призводить до погіршення фагоцитарної функції лейкоцитів та макрофагів, а також зменшення вироблення імуноглобулінів. Це призводить до накопичення продуктів розпаду, вільних радикалів та інфекційних агентів у зоні пошкодження; погіршення мікроциркуляції та гіпоксії, які відіграють важливу роль у розвитку затяжного запального процесу.

Порушення регуляторних функцій центральної нервової системи.

В результаті, всі поширені причини, що сприяють тривалому запаленню, призводять до розвитку несприятливих процесів у рані та дають поштовх до збільшення кількості фібробластичних клітин, виникнення різних популяцій фібробластів з підвищеним метаболізмом, синтетичною та проліферативною активністю, і, як наслідок, до посиленого та тривалого фіброгенезу.

Біохімія келоїдних та гіпертрофічних рубців

Основну масу келоїдного рубця складають колагенові волокна, які побудовані з фібрилярних білків – молекул тропоколагену. Відомо, що синтез колагену в келоїдах приблизно в 20 разів вищий, ніж у нормальній шкірі, і в 8 разів вищий, ніж у гіпертрофічних рубцях. У молодих келоїдних рубцях вміст колагену III типу знижений, у старіших рубцях цей показник такий самий, як і в гіпертрофічних рубцях. Середній вміст піридинових зшивок у келоїдному колагені в 2 рази вищий, ніж у колагені гіпертрофічного рубця. У молодих гіпертрофічних рубцях підвищений вміст бета-ланцюгів колагену протягом 7 років після травми наближається до значень нормальної шкіри, у келоїдних рубцях такого зниження не відзначається.

Келоїдні рубці містять у 4 рази більше кальцію, ніж нормальна шкіра, велику кількість гіалуронової кислоти та хондроїтинсульфатів, що вважається однією з ознак незрілого стану сполучної тканини. Дослідження останніх років показали, що келоїдні рубці та кров пацієнтів з келоїдними рубцями містять значну кількість трансформуючого фактора росту – TGF-бета, що складається з низки молекул (TGF-бета 1, TGF-бета 2, TGF-бета 3), які активують клітинну проліферацію, диференціацію та стимулюють вироблення позаклітинного матриксу.

Оскільки рубцева тканина складається переважно з колагенових волокон, а деградація колагену запускається високоспеціалізованими ферментами, які називаються тканинними колагеназами, поява рубця значною мірою залежить від активності колагенази та співвідношення колаген-колагеназа.

Колагеназа, що виробляється фібробластами та макрофагами, розщеплює колаген, але отримані пептиди стимулюють синтез нового колагену у фібробластах. В результаті співвідношення колаген-колагеназа змінюється на користь колагену. У цьому випадку, якщо внаслідок порушення мікроциркуляції свіжі макрофаги перестають надходити до вогнища запалення, а старі втрачають здатність секретувати колагеназу, виникає реальна передумова для накопичення колагену. Формування фіброзної тканини в цих випадках відбувається іншим шляхом, ніж у випадках зі звичайними рубцями. Активність патологічних, функціонально активних фібробластів призводить до надмірного накопичення макромолекулярних компонентів сполучної тканини, зокрема, колагену, фібронектину, гіалуронової кислоти та сульфатованих глікозаміногліканів. Особливості мікроциркуляції в утвореній рубцевій тканині сприяють накопиченню великої кількості води, пов'язаної з цими молекулами, що в поєднанні дає клінічну картину келоїдного або гіпертрофічного рубця.

Гіпертрофічні рубці часто об'єднують у спільну групу з келоїдними рубцями через те, що обидва типи характеризуються надмірним утворенням фіброзної тканини та виникають в результаті порушень мікроциркуляції, гіпоксії, вторинної інфекції, зниження місцевої імунологічної реактивності, що зрештою призводить до тривалої запальної реакції та переходу адекватного фізіологічного запалення в неадекватне. У деяких пацієнтів виявляються ендокринопатії. Клінічна та морфологічна картина цих двох типів рубців має багато спільного, але є й суттєві відмінності. Біохімія гіпертрофічних та келоїдних рубців також відрізняється, зокрема, за обміном колагену, що дозволяє стверджувати, що гіпертрофічні рубці займають проміжне положення в класифікації рубців між келоїдними та фізіологічними рубцями.