Статини проти метастазів: аторвастатин уповільнює розвиток мезенхімального раку легень

Поширений «серцевий» препарат, аторвастатин, також може бути корисним в онкології. Дослідження, опубліковане в Scientific Reports, показало, що препарат вибірково пригнічує ріст, міграцію та інвазію клітин недрібноклітинного раку легень (НДРЛ) з мезенхімальними ознаками. Механізм полягає в блокаді ядерної активності YAP/TAZ, ключових коактиваторів шляху Hippo, шляхом виснаження метаболіту GGPP у мевалонатному шляху. Цей ефект майже не впливає на «епітеліальні» клітини – саме фенотип визначає чутливість до статинів.

Передумови дослідження

Недрібноклітинний рак легенів (НДРЛ) залишається однією з провідних причин смертності від раку, а прогрес у багатьох молекулярних підтипах все ще скромний. Варіант з вираженими мезенхімальними ознаками (високий рівень ЕМТ) є особливо «впертим»: такі пухлини швидше метастазують, гірше реагують на стандартну хіміо- та імунотерапію та схильні до лікарської стійкості після цільових режимів. Біологічно цей агресивний фенотип часто пов'язаний з підвищеною активністю коактиваторів YAP/TAZ (шлях Hippo), які включають програми міграції, інвазії та виживання пухлинних клітин.

Шлях Hippo-YAP/TAZ чутливий до механічних сигналів та до стану цитоскелету, який, у свою чергу, «живиться» продуктами мевалонатного шляху – ізопреноїдами (наприклад, GGPP), необхідними для пренілювання малих ГТФаз (Rho/Rac). При порушенні пренілювання активність Rho-сигналізації знижується, і YAP/TAZ менше потрапляють у ядро, слабо активуючи свої мішені. Це робить мевалонатний шлях привабливою «непрямою» точкою атаки на YAP/TAZ-залежні пухлини.

Статини, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, вже давно безпечно використовуються в кардіології, а в доклінічних моделях продемонстрували здатність виснажувати пул ГГПП та впливати на ті ж пренільовані вузли, впливаючи на міграцію та проліферацію ракових клітин. Але клінічні спостереження щодо «протиракового» ефекту статинів суперечливі, ймовірно, через біологічну гетерогенність пухлин: якщо чутливість дійсно визначається фенотипом (ЕМП) та залежністю від YAP/TAZ, то «середні» аналізи розмивають сигнал.

Звідси логіка поточної роботи: не тестувати статини «загалом на НМРЛ», а зосередитися на мезенхімальному підтипі, де YAP/TAZ відіграють провідну роль. Якщо вдасться показати в таких пухлинах, що статин вибірково пригнічує ядерну активність YAP/TAZ та пригнічує інвазивність, це відкриє можливості для перепозиціонування дешевого та добре вивченого класу препаратів як допоміжного засобу – з відбором біомаркерів пацієнтів (сигнатура EMT, мішені YAP/TAZ) та раціональними комбінаціями з сучасними стандартами лікування.

Що зробили вчені?

• Ефект аторвастатину порівнювали на кількох клітинних лініях недрібноклітинного раку легень (НДРЛ) з різними характеристиками епітеліально-мезенхімального переходу (ЕМП), починаючи від «епітеліальних» і закінчуючи «мезенхімальними».
• Були виміряні життєздатність, міграція, інвазія, а також локалізація YAP/TAZ (ядро/цитоплазма) та експресія їхніх цільових генів.
• Крім того, YAP та TAZ siRNA були «вимкнені», щоб перевірити, наскільки критичними є самі коактиватори для проліферації.
• Антиметастатичний ефект був протестований in vivo на курячих ембріонах (модель CAM) та на моделях ксенотрансплантації у мишей.

У «мезенхімальному» ланцюзі все зійшлося докупи. Аторвастатин надійно знижував проліферацію, міграцію та інвазію в мезенхімоподібних клітинах (віментин↑, Е-кадгерин відсутній у мембрані), тоді як епітеліальні лінії реагували слабо. Паралельно, в чутливих клітинах YAP/TAZ залишали ядро, їхні цільові гени «виходили» (наприклад, SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), а подвійний нокдаун YAP+TAZ пригнічував ріст у всіх тестованих лініях – тобто шлях важливий для всіх, але статин ефективніше його вимикає в мезенхімальному підтипі.

Коротко про механізм

• Статини пригнічують ГМГ-КоА-редуктазу → синтез ГГПП, «прикріплення» для малих ГТФаз, зменшується.
• Без GGPP сигналізація Rho, яка зазвичай спрямовує YAP/TAZ у ядро, працює менш добре.
• Висновок: фосфорильовані YAP/TAZ залишаються в цитоплазмі та не активують гени стійкості до росту/руху/апоптозу.

Основні висновки

• Селективність фенотипу: «мезенхімальний» НМРЛ значно чутливіший до аторвастатину, ніж «епітеліальний» НМРЛ.
• YAP/TAZ є слабким місцем: їх комбіноване пригнічення siRNA пригнічує ріст усіх ліній; аторвастатин специфічно сильніше знижує ядерну локалізацію та активність YAP/TAZ у мезенхімальних клітинах.
• Антиметастатичний сигнал in vivo: у моделі CAM статини зменшували посів клітин у ембріональних легенях; у ксенотрансплантаті миші спостерігалася тенденція, але модель не була ідеальною – автори наголошують на необхідності ортотопічного тестування.
• Гетерогенність навіть серед «мезенхімальних»: одна з ліній (RERF-LC-MS) реагувала слабше – ймовірно, через меншу залежність від YAP/TAZ.

Чому це важливо?

НМРЛ з вираженим ЕМТ є більш агресивним підтипом, схильним до метастазування та резистентності до терапії. Робота натякає на перепозиціонування статинів як допоміжної терапії в цій групі – наприклад, поряд з інгібіторами EGFR, де активність YAP пов'язана з лікарською резистентністю. Водночас не всім пацієнтам потрібен статин «для лікування раку»: критично важливим є вибір біомаркера – сигнатура YAP/TAZ та фенотип ЕМТ.

Як це може вплинути на практику

• На кого звернути увагу: пацієнти з НМРЛ/високим рівнем YAP-TAZ/високим рівнем EMT (віментин↑, E-кадгерин↓; панелі цільових транскриптомів YAP/TAZ).
• Спосіб застосування: у поєднанні з основним лікуванням (таргетна терапія, хіміотерапія, ІТ) – як спроба придушити інвазивність/міграцію та посилити відповідь.
• Що слід контролювати: експресію мішеней YAP/TAZ та динаміку маркерів EMT на тлі додавання статинів.

Але зберігаймо холоднокровність

• Це пре- та рання біологія in vivo: клітинні моделі, CAM, ксенотрансплантати, без повного ортотопічного підтвердження та без клінічних результатів.
• Чутливість залежить від фенотипу; не слід очікувати універсального ефекту «всіх НМРЛ».
• Дозування/фармакокінетика застосування онкологічних статинів, лікарська взаємодія та ризик міопатії вимагають ретельного клінічного дизайну.

Контекст у двох реченнях

YAP/TAZ є одним з ключових факторів злоякісної поведінки багатьох пухлин, включаючи недрібноклітинний рак легенів (НДРЛ); його активність підвищена саме в мезенхімальних підтипах. Цілком логічно, що там, де YAP/TAZ найгучніший, пригнічення мевалонатного шляху викликає більш виражений протипухлинний ефект – і саме це демонструє робота.

Короткий зміст

Аторвастатин має переконливі механістичні аргументи проти мезенхімального НМРЛ: через YAP/TAZ він не тільки уповільнює ріст клітин, але й порушує рухливість та інвазію клітин. Тепер настав час для ортотопічних моделей та прагматичних клінічних випробувань з відбором біомаркерів, щоб зрозуміти, кому і в яких умовах ця ад'ювантна стратегія дійсно допомагає.

Джерело: Ісікава Т. та ін. Аторвастатин проявляє протипухлинну дію, пригнічуючи активність YAP/TAZ при мезенхімально-подібному недрібноклітинному раку легенів. Scientific Reports 15:30167 (опубліковано 18 серпня 2025 р.). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2