Нанотіла проти раку легенів: доставка хіміотерапії безпосередньо до пухлини

«Передача сигналів та цільова терапія» представили платформу для цільової терапії аденокарциноми легень (LUAD): дослідники створили нанотіла A5 проти білка CD155 (PVR), який надмірно експресується при LUAD та пов'язаний з гіршим прогнозом. A5 не тільки міцно «прилипає» до CD155 (Kd ≈ 0,23 нМ), але й пригнічує міграцію пухлинних клітин, а в поєднанні з ліпосомами з доксорубіцином збільшує поглинання та цитотоксичність проти CD155-позитивних клітин у 2-3 рази. У мишачих моделях та ксенотрансплантатах органоїдів пухлини легень такий кон'югат уповільнює ріст і точніше вражає ціль.

Передумови дослідження

Аденокарцинома легень (ЛЛ) є найпоширенішим підтипом раку легень та основною причиною смерті, пов'язаної з раком. Навіть в «епоху мішеней та імунотерапії» значна частина пацієнтів не має драйверних мутацій при використанні доступних препаратів, а ті, у кого вони є, швидко розвивають резистентність. Імунотерапія PD-1/PD-L1 покращила результати, але лише меншість реагує, часто протягом короткого часу. Тому на перший план виходять нові мішені, які одночасно спрямовані на боротьбу з інвазивністю пухлини та уникненням імунної відповіді.

CD155 (також відомий як PVR/Necl-5) – це молекула надродини імуноглобулінів, яка часто надмірно експресується пухлинними клітинами LUAD. CD155 має подвійну «роль». З одного боку, це центр імунних контактів: він зв'язується з інгібіторними рецепторами TIGIT та CD96 на T- та NK-клітинах (інгібуючи їх) та костимулятором CD226 (активуючи їх). При надлишку CD155 баланс зміщується в бік імунного гальма, що допомагає пухлині уникати спостереження. З іншого боку, CD155 бере участь в адгезії та міграції: через фокальні контакти (FAK/PXN) та цитоскелет він посилює рухливість та інвазію клітин, що клінічно пов'язано з гіршим прогнозом.

На цьому тлі логічною є ідея «подвійного удару»: використовувати CD155 одночасно як адресу для доставки цитостатиків, так і як важіль для послаблення міграції/інвазії. Класичні моноклональні антитіла не завжди справляються з таргетуванням: вони великі, гірше проникають у щільну пухлинну тканину та дорожчі у виробництві. Нанотіла (VHH) – однодоменні антитіла верблюдів – менші за розміром (~15 кДа), стабільніші, простіші в конструюванні, легше зшиваються з носіями (ліпосомами, наночастинками) та краще дифундують у пухлину. Їх можна «посадити» на поверхню ліпосоми з доксорубіцином або іншим «вантажем», збільшуючи захоплення CD155-high клітинами.

Також є підводні камені, які важливо враховувати при перекладі: CD155 також міститься в нормальних тканинах (необхідні ретельна токсикологічна та позацільова оцінка), короткий період напіврозпаду нанотіла вимагає продовження його існування (наприклад, зв'язування з альбуміном/модифікація PEG), а комбінація з імунотерапією (анти-PD-1/анти-TIGIT) потребує перевірки на сумісність та синергію. Тим не менш, якщо вплив на CD155 забезпечує кращу накопичення ліків у пухлині та одночасно підриває каскади міграції (через паксілін/фокальні контакти), це дасть реальний шанс покращити контроль над LUAD у місцях, де звичайні схеми вже вичерпані.

Що вони зробили?

• Були відібрані та охарактеризовані нанотіла A5 (VHH, ~15 кДа) проти CD155 з пікомолярною спорідненістю до клітин пухлини легень.
• Було виявлено, що контакт A5-CD155 «розриває» фокальні контакти: рівень паксилліну (PXN) знижується, що призводить до зменшення міграції клітин на >50%.
• Ми зібрали A5-ліпосоми з доксорубіцином (A5-LNP-DOX) та порівняли їх з неміченими ліпосомами та вільним A5.
• Ефективність було перевірено in vitro (A549/CD155high) та in vivo: ортотопічні моделі раку легенів та ксенотрансплантати з органоїдів, отриманих від пацієнтів (LCO).

Ключові результати

• Зв'язування: A5 щільно зв'язується з CD155-позитивними клітинами; комплекс стабільний завдяки гідрофобним та водневим зв'язкам у CDR. (Kd ≈ 0,23 нМ).
• Антиміграційний ефект: пригнічення каскаду фокальної адгезії через PXN → зниження міграції на >50%.
• Доставка ліків: A5-LNP-DOX забезпечує в 2-3 рази більше клітинного поглинання та цитотоксичності в A549 порівняно з контрольними ліпосомами.
• Терапія тваринами: виражене пригнічення росту ортотопічного раку легень та органоїдних ксенотрансплантатів; посилення апоптозу (активна каспаза-3), зменшення частки пухлинної тканини на гістологічному дослідженні.

Чому мішень CD155 важлива

CD155 у легенях є не лише «імунною педаллю» (взаємодіє з CD226/TIGIT/CD96), але й учасником адгезії та руху пухлинних клітин. За клінічними даними, вісь CD155-PXN корелює з виживанням: високі рівні обох білків пов'язані з гіршим прогнозом у пацієнтів з LUAD. Це робить CD155 подвійною мішенню: для доставки ліків та для підриву інвазивності.

• Факти з біобанків та TMA:
  • CD155 та PXN комбіновано експресуються у зразках;
  • високий PXN – коротша загальна виживаність;
  • Поєднання високого CD155 + високого PXN – найгірша виживаність.

Чому нанотіла корисні для онкології?

• Розмір ~1/10 від нормального IgG → краще проникнення в пухлину.
• Термічна стабільність, розчинність, модульна збірка носіїв (ліпосом/наночастинок).
• Виробництво в мікробних системах → дешевше та масштабованіше, ніж класичні антитіла.
• Нанотіла вже мають клінічний прецедент (каплацизумаб), що спрощує шлях до трансляції в онкології.

Деталі доставки: як A5 «переносить» доксорубіцин

• A5-LNP-DOX специфічно зв'язується з CD155 на поверхні пухлинних клітин, спрямовуючи ліпосоми для ендоцитозу.
• У культурі A549/CD155high це призводить до 2-3-кратного збільшення внутрішньоклітинного накопичення та загибелі клітин.
• У легеневих ортотопічних ксенотрансплантатах та ксенотрансплантатах LCO препарат зменшує масу/об'єм пухлини більше, ніж некон'юговані аналоги, зі збільшенням апоптозу (клітини каспази-3+).

Що це означає «на практиці»

• Потенційно показано в майбутньому: високий рівень CD155 за шкалою LUAD (з супутнім високим рівнем PXN – група найвищого ризику).
• Спосіб застосування: як цілеспрямована «хімія» (A5-LNP-DOX) та як антиміграційний засіб (блокада осі CD155-PXN).
• Де може «застрягти»: Розчинні ізоформи CD155 теоретично могли б «перехоплювати» A5, але в протестованих лініях домінував мембранний варіант CD155α; β/γ були мінімальними.

Обмеження та відкриті питання

• Це доклінічна робота: клітинні моделі, миші, окремі лінії органоїдів (варіабельність пацієнтів ще не врахована).
• Необхідні дослідження фармакологічної безпеки, токсикології, фармакокінетики та порівняння з існуючими підходами до боротьби з CD155 (включаючи імунотерапію).
• Тестування сумісності з імунними препаратами (анти-TIGIT/PD-1) та режимами дозування для кращої синергії.

Чому новина важлива?

Команда показує, що CD155 є не лише «імунною адресою», але й зручною «ручкою» для точної доставки цитостатиків, що має механістичну перевагу: одночасне порушення міграції через PXN. Якщо результат буде відтворено на ширших панелях органоїдів та в токсикології GLP, LUAD з високим вмістом CD155 можуть забезпечити новий клас таргетних кон'югатів, які є компактними, проникаючими та економічно ефективними у виробництві.

Джерело: Noh K. et al. Таргетування CD155 при аденокарциномі легень: терапія на основі нанотіл A5 для прецизійного лікування та покращеної доставки ліків. Signal Transduction and Target Therapy (опубліковано 10 липня 2025 р.). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.