Відкрито новий білок, який стане мішенню для лікування діабету

На фундаментальному рівні, діабет – це захворювання, спричинене стресом. Мікроскопічним стресом, який викликає запалення та блокує вироблення інсуліну підшлунковою залозою, та системним стресом, через втрату гормону, який регулює рівень цукру в крові. Вчені з Каліфорнійського університету в Сан-Франциско (UCSF) виявили молекулу, яка відіграє ключову роль у посиленні стресу на ранніх стадіях діабету: TXNIP (тіоредоксин-взаємодіючий білок). Ця молекула стимулює запалення, що призводить до загибелі клітин підшлункової залози, що продукують інсулін.

Результати дослідження були опубліковані в журналі Cell Metabolism, паралельно з роботою вчених з Вашингтонського університету в Сент-Луїсі.

Дослідження можна розглядати як дорожню карту для розробки нових препаратів, які блокують дію TXNIP і тим самим запобігають або зупиняють запалення, яке він викликає. Вчені, що працюють у цій галузі, вважають, що ця стратегія може бути корисною для пацієнтів на ранніх стадіях захворювання, коли діабет тільки починає розвиватися або ось-ось розвинеться (період, відомий як «медовий місяць»).

Численні клінічні дослідження показали, що зміни в харчуванні та інші підходи можуть відтермінувати початок діабету у деяких людей і навіть запобігти йому в інших. Головна мета цього дослідження — знайти спосіб продовжити період «медового місяця» на невизначений термін, каже керівник дослідження Фероз Папа, доктор медичних наук, доктор філософії, доцент медицини в Каліфорнійському університеті в Сан-Франциско та науковий співробітник Центру діабету Каліфорнійського університету в Сан-Франциско та Каліфорнійського інституту кількісних біологічних наук.

Діабет спричинений порушенням роботи спеціалізованих клітин підшлункової залози, які називаються бета-клітинами. Вони виробляють гормон інсулін, що регулює рівень цукру в крові. Одна бета-клітина може синтезувати мільйон молекул інсуліну за хвилину. Це означає, що близько мільярда бета-клітин у здоровій підшлунковій залозі створюють більше молекул інсуліну на рік, ніж піщинок на будь-якому пляжі чи в будь-якій пустелі світу. Якщо бета-клітини гинуть, підшлункова залоза не здатна виробляти достатньо інсуліну, і організм не може підтримувати належний рівень цукру в крові. Саме це відбувається при діабеті.

Дослідження, проведені останніми роками, призвели доктора Папи та його колег до висновку, що стрес ендоплазматичного ретикулуму (ЕР) лежить в основі руйнування бета-клітин та діабету.

Ендоплазматичний ретикулум присутній у кожній клітині, а його вкриті мембраною структури легко видно під мікроскопом. У всіх клітинах ЕР відіграє життєво важливу роль, допомагаючи обробляти та згортати білки, які вони синтезують. Але для бета-клітин ця структура має особливе значення через їхню спеціалізовану функцію: секрецію інсуліну.

Накопичення розгорнутих білків в ендоплазматичному ретикулумі (ЕР) до непоправно високих рівнів викликає гіперактивацію внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, які називаються відповіддю розгорнутого білка (UPR), метою якої є ввімкнення програми апоптозу. Вчені виявили, що білок TXNIP є важливим вузлом у цій «відповіді термінального розгорнутого білка». Білок TXNIP швидко індукується IRE1α, біфункціональною кіназою/ендопилуматичною ретикулумарною ендорибонуклеазою (РНКазою). Гіперактивний IRE1α підвищує стабільність матричних РНК TXNIP, знижуючи рівні дестабілізуючої TXNIP мікроРНК miR-17. У свою чергу, підвищені рівні білка TXNIP активують інфламасому NLRP3, викликаючи розщеплення прокаспази-1 та секрецію інтерлейкіну 1β (IL-1β). У мишей Akita делеція гена txnip зменшує загибель β-клітин підшлункової залози під час стресу ЕР та пригнічує діабет, викликаний неправильним згортанням проінсуліну. Зрештою, низькомолекулярні інгібітори РНКази IRE1α пригнічують синтез TXNIP, блокуючи секрецію IL-1β. Таким чином, шлях IRE1α-TXNIP використовується в термінальній відповіді на розгорнуті білки для стимуляції асептичного запалення та запрограмованої загибелі клітин і може бути мішенню для розробки ефективних препаратів для лікування клітинних дегенеративних захворювань.

Якщо уявити бета-елемент як мініатюрну фабрику, то відділення невідкладної допомоги можна розглядати як склад для відвантаження – місце, де кінцевий продукт гарно упаковується, маркується та відправляється до місця призначення.

Ендоплазматичний ретикулум здорових клітин схожий на добре організований склад: товари швидко обробляються, упаковуються та відправляються. Але відділення невідкладної допомоги під впливом стресу нагадує руїну з неупакованими товарами, що валяються навколо. Чим довше це триває, тим більше все приходить у занепад, і організм вирішує проблему радикально: він практично спалює завод і закриває склад.

Науковою мовою, клітина ініціює те, що відомо як «відповідь розгорнутого білка» в ЕР. Цей процес активує запалення, опосередковане білком інтерлейкіном-1 (IL-1), і зрештою запускає програму апоптозу – запрограмованої клітинної смерті.

У масштабах організму ця втрата не така вже й погана: маючи близько мільярда бета-клітин у підшлунковій залозі, більшість людей можуть дозволити собі розкіш втратити невелику кількість. Проблема полягає в тому, що занадто багато людей витрачають забагато запасів.

«У підшлункової залози немає такого великого резерву — якщо ці клітини починають відмирати, решта повинні працювати «за двох», — пояснює доктор Папа. У певний момент баланс порушується і розвивається діабет.

Визнаючи важливість запалення в розвитку діабету, кілька фармацевтичних компаній вже проводять клінічні випробування нових препаратів, спрямованих на білок інтерлейкін-1.

У своїй роботі доктор Папа та його колеги підкреслюють роль досі недооціненого ключового гравця в цьому процесі, білка TXNIP, як нової мішені для ліків: TXNIP бере участь в ініціації деструктивного стресу ендоплазматического ретикулуму, реакції на розгорнуті білки, запаленні та загибелі клітин.

Вчені виявили, що на початку цього процесу білок IRE1 індукує TXNIP, що безпосередньо призводить до синтезу IL-1 та запалення. Виключення TXNIP з рівняння захищає клітини від загибелі. Дійсно, коли мишей з дефіцитом TXNIP схрещують з тваринами, схильними до розвитку діабету, потомство повністю захищене від захворювання, оскільки їхні бета-клітини, що продукують інсулін, отримують можливість вижити.

Доктор Папа вважає, що пригнічення TXNIP у людей може захистити їхні бета-клітини, можливо, відтермінувавши початок діабету – ідея, яку тепер потрібно розвивати далі та зрештою перевіряти в клінічних випробуваннях.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]