Відкрито новий білок, який стане мішенню для лікування діабету
Останній перегляд: 23.04.2024
Весь контент iLive перевіряється медичними експертами, щоб забезпечити максимально можливу точність і відповідність фактам.
У нас є строгі правила щодо вибору джерел інформації та ми посилаємося тільки на авторитетні сайти, академічні дослідницькі інститути і, по можливості, доведені медичні дослідження. Зверніть увагу, що цифри в дужках ([1], [2] і т. д.) є інтерактивними посиланнями на такі дослідження.
Якщо ви вважаєте, що який-небудь з наших матеріалів є неточним, застарілим або іншим чином сумнівним, виберіть його і натисніть Ctrl + Enter.
На фундаментальному рівні діабет - це захворювання, обумовлене стресом. Мікроскопічним стресом, що викликають запалення і блокує вироблення інсуліну підшлунковою залозою, і системним стресом через втрату гормону, що регулює рівень цукру в крові. Вчені Каліфорнійського університету в Сан-Франциско (University of California, San Francisco, UCSF) відкрили молекулу, яка відіграє ключову роль у посиленні стресу на самих ранніх стадіях діабету, - білок TXNIP (thioredoxin-interacting protein). Ця молекула стимулює розвиток запального процесу, що веде до смерті клітин підшлункової залози, що виробляють інсулін.
Результати дослідження опубліковані в журналі Cell Metabolism паралельно з роботою вчених Вашингтонського університету в Сент-Луїсі (Washington University in St. Louis).
Це дослідження можна назвати дорожньою картою для розробки нових лікарських препаратів, механізмом дії яких буде блокування ефектів TXNIP і запобігання або припинення, таким чином, розвитку підсилюється цим білком запального процесу. Працюючі в цій галузі вчені вважають, що ця стратегія може принести користь пацієнтам на самому ранньому етапі захворювання, коли діабет тільки починає розвиватися або повинен розвинутися найближчим часом (цей період називають «медовим місяцем»).
Численні клінічні дослідження показали, що зміни в харчуванні та інші підходи можуть відстрочити початок діабету у одних людей і навіть запобігти його розвиток у інших. Головна мета цього дослідження - знайти спосіб продовжити «медовий місяць» на невизначений час, пояснює його керівник Фероз Папа (Feroz Papa), MD, PhD, ад'юнкт-професор медицини UCSF і науковий співробітник Центру діабету UCSF (UCSF Diabetes Center) і Каліфорнійського інституту кількісних біонауки (California Institute for Quantitative Biosciences).
В основі діабету лежить порушення функції спеціалізованих клітин підшлункової залози - бета-клітин, що виробляють гормон інсулін, який регулює рівень цукру в крові. Одна бета-клітина може синтезувати мільйон молекул інсуліну в хвилину. Це означає, що близько мільярда бета-клітин здорової підшлункової залози за рік створюють більше молекул інсуліну, ніж піщинок на будь-якому пляжі і в будь-який пустелі світу. Якщо бета-клітини гинуть, підшлункова залоза не в змозі виробляти достатню кількість інсуліну, і організм не може підтримувати належний рівень цукру в крові. Це саме те, що відбувається при діабеті.
Проведені за останні роки дослідження дозволили доктору Папа і його колегам прийти до висновку, що в основі руйнування бета-клітин і діабету лежить стрес ЕПР (ЕР).
Ендоплазматичнийретикулум є в будь-якій клітині, і його покриті мембраною структури добре видно під мікроскопом. У всіх клітинах ЕР грає найважливішу роль, допомагаючи обробляти і згортати синтезовані ними білки. Але для бета-клітин ця структура має особливе значення завдяки їх спеціалізованої функції - секреції інсуліну.
Накопичення в ЕПР (ER) до непоправно високих рівнів несвернутих білків викликає гіперактивацію внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, звану реакцією на несвернутие білки (unfolded protein response, UPR), метою якої є включення програми апоптозу. Вчені встановили, що білок TXNIP є важливим вузлом в цій «термінальній реакції на несвернутие білки». Білок TXNIP швидко індукується IRE1α, біфункціонального кінази / ендорібонуклеаза (РНКази) ЕПР. Гіперактивний білок IRE1α підвищує стабільність матричних РНК TXNIP за рахунок зниження рівня дестабілізує TXNIP мікроРНК miR-17. У свою чергу, підвищений рівень білка TXNIP активує інфламасому NLRP3, викликаючи розщеплення прокаспази-1 і секрецію інтерлейкіну 1β (IL-1β) У мишей Акіта видалення гена txnip знижує загибель β-клітин підшлункової залози при стресі ER і пригнічує діабет, обумовлений неправильним згортанням проінсуліну . Нарешті, інгібітори малої молекули РНКази IRE1α пригнічують синтез TXNIP, блокуючи секрецію IL-1β. Таким чином, шлях IRE1α-TXNIP використовується в термінальній реакції на несвернутие білки для стимулювання асептичного запалення і запрограмованої смерті клітин і може бути мішенню для розробки ефективних препаратів для лікування клітинних дегенеративних захворювань.
Якщо прийняти бета-клітку за мініатюрну фабрику, ЕР можна назвати відвантажувальних товарним складом - місцем, де кінцевий продукт красиво упаковується, забезпечується адресними етикетками і відправляється до місця призначення.
Ендоплазматичнийретикулум здорових клітин схожий на добре організований склад: товари оперативно обробляються, упаковуються і відправляються. А ЕР в стані стресу нагадує руїни з валяються всюди неупакованими вантажами. Чим довше це триває, тим більше все приходить в занепад, і організм вирішує цю проблему радикально: він практично вщент спалює фабрику і закриває склад.
У наукових термінах клітина ініціює те, що відомо як «реакція на несвернутие білки» в ЕР. Цей процес активує запалення, посередником якого є білок інтерлейкін-1 (ІЛ-1), і в кінцевому підсумку включає програму апоптозу - запрограмованої клітинної смерті.
У масштабах всього організму така втрата не так вже й страшна: маючи в підшлунковій залозі близько мільярда бета-клітин, більшість людей можуть дозволити собі розкіш втратити невелику їх кількість. Проблема полягає в тому, що у дуже великої кількості людей спалюється занадто багато «складів».
«Підшлункова залоза має не таким вже й великим резервом - якщо ці клітини починають умирати, які залишилися доводиться працювати« за двох », - пояснює доктор Папа. В якійсь точці перелому баланс порушується і розвивається діабет.
Визнаючи важливість запального процесу в розвитку діабету, кілька фармацевтичних компаній вже проводять клінічні випробування нових препаратів, мішенню яких є білок інтерлейкін-1.
У своїй роботі доктор Папа і його колеги підкреслюють роль досі недооцінений ключового учасника цього процесу - білка TXNIP - як нової мішені лікарських препаратів: TXNIP бере участь в ініціюванні руйнівного стресу ЕР, реакції на несвернутие білки, запалення і загибелі клітин.
Вчені встановили, що на початку цього процесу білок IRE1 індукує TXNIP, що прямо веде до синтезу IL-1 і запалення. Видалення TXNIP з рівняння захищає клітини від загибелі. Дійсно, при схрещуванні мишей без TXNIP з тваринами, схильними до розвитку діабету, потомство повністю захищене від цього захворювання, так як їх виробляють інсулін бета-клітини отримують можливість вижити.
На думку доктора Папа, інгібування TXNIP у людей може захистити їх бета-клітини, можливо, віддаляючи початок діабету - ідея, яку тепер потрібно розвинути і, в кінцевому підсумку, перевірити в клінічних випробуваннях.
[