Вивчення механізму виникнення медикаментозних шкірних висипань

Хоча ліки часто допомагають пацієнтам одужати або покращити їхній стан, мільйони людей у всьому світі щороку страждають від непередбачуваних токсичних реакцій на ліки. Зокрема, досить поширеними є медикаментозні висипання, які проявляються такими симптомами, як почервоніння, утворення пухирів і свербіж шкіри.

Сильні висипання від наркотиків можуть становити загрозу для життя та мати довготривалі наслідки. Тому розуміння того, як і чому виникають медикаментозні висипання, є важливою сферою досліджень у медичній науці.

З цією метою попередні дослідження виявили конкретні варіанти в певних генах як потенційних збудників викидів наркотиків. Вчені вважають, що гени, що кодують людський лейкоцитарний антиген (HLA), білок, що експресується на поверхні білих кров’яних тілець, який відіграє важливу роль в імунній системі, залучені до висипань від наркотиків. Однак сучасні теорії не можуть пояснити, чому висипання, пов’язані з HLA, зазвичай з’являються на шкірі, а не в багатьох органах тіла.

Щоб усунути цю прогалину в знаннях, дослідницька група, до складу якої входять викладачі Шігекі Аокі, Кусі Іто та Акіра Казаока з Вищої школи медичних і фармацевтичних наук Університету Чіба, провела поглиблене дослідження зв’язку між HLA та викидом ліків. Їх результати були опубліковані в PNAS Nexus.

Дослідники спочатку провели серію експериментів на мишачих кератиноцитах, які є основним типом клітин шкіри. Ці кератиноцити були модифіковані для експресії специфічного варіанту гена HLA під назвою HLA- B57:01, який специфічно зв’язується з противірусним препаратом абакавіром. Потім вони підтвердили ці результати на генетично модифікованих мишах з експресією HLA-B57:01, які піддавалися впливу абакавіру.

Дослідники виявили, що кератиноцити, які експресують HLA-B*57:01 і піддаються дії абакавіру, демонструють стресові реакції ендоплазматичного ретикулуму (ER), такі як негайне вивільнення кальцію в цитозоль і посилення експресії білка теплового шоку 70 (HSP70). Вони також спостерігали збільшення виробництва цитокінів і міграцію імунних клітин. Вплив абакавіру спричинив неправильне згортання HLA в ER, що призвело до стресу ER.

Крім того, дослідники виявили, що ER стрес можна зменшити за допомогою 4-фенілбутирату (4-PB). Усунувши цей стрес, вони змогли придушити появу важких симптомів наркотичної висипки. Ці нові знання можуть стати основою для інноваційних варіантів лікування медикаментозних висипань.

Але як ця нова інформація відрізняється від того, що вже було відомо про HLA?

"Молекули HLA є невід’ємним компонентом нашої імунної системи, зазвичай представляючи чужорідні антигени білим кров’яним клітинам, які оцінюють ці антигени як власні чи невласні. У цій усталеній ролі HLA зазвичай відіграють другорядну роль", – пояснює доктор. Аокі.

Однак наше дослідження підкреслює нову функцію молекули HLA в клітинах шкіри. Ми виявили, що певний генотип HLA в кератиноцитах може розпізнавати певні препарати як чужорідні, викликаючи стресову реакцію ендоплазматичного ретикулуму».

У сукупності результати цього дослідження показують нову роль білків HLA у виявленні потенційних загроз у клітинах шкіри та реагуванні на них. Таким чином, їх функції можуть виходити далеко за межі простого представлення антигенів імунній системі. Крім того, враховуючи те, що індивідуальний варіант HLA можна визначити за допомогою генетичного тестування, це дослідження може допомогти розробити профілактичні заходи та методи діагностики серйозних побічних реакцій на ліки.

За словами доктора Аокі, це відповідає сучасним напрямам і тенденціям у медичній науці. «Через 10 років ми очікуємо вступити в еру «повного геному», коли персоналізована медицина на основі індивідуальних геномів стане стандартною практикою», — коментує він.

«На підставі результатів цього дослідження ми вважаємо, що всебічне розуміння механізму, що лежить в основі HLA-залежних побічних реакцій на ліки, забезпечить безпечне медичне обслуговування, дозволяючи пацієнтам уникнути непотрібних страждань через побічні ефекти».

Загалом, майбутні дослідження в цій галузі можуть звести до мінімуму появу висипу, викликаного наркотиками, і врятувати людей від потенційно летальних побічних реакцій на ліки.