Покращення мітохондрій зменшує накопичення білка під час старіння та хвороби Альцгеймера

Давно відомо, що характерною ознакою хвороби Альцгеймера та більшості інших нейродегенеративних захворювань є утворення нерозчинних білкових агрегатів у мозку. Навіть при нормальному старінні без хвороб нерозчинні білки накопичуються.

На сьогодні підходи до лікування хвороби Альцгеймера не враховували внесок нерозчинності білка як загального явища, а зосереджувалися на одному або двох нерозчинних білках. Нещодавно дослідники з Інституту Бака завершили систематичне дослідження черв’яків, яке малює складну картину взаємозв’язків між нерозчинними білками в нейродегенеративних захворюваннях і старінні. Крім того, робота показала втручання, яке могло б усунути токсичний вплив агрегатів шляхом покращення здоров’я мітохондрій.

«Наші висновки свідчать про те, що націлювання на нерозчинні білки може забезпечити стратегію профілактики та лікування різних захворювань, пов’язаних із віком», — сказав Едвард Андертон, доктор філософії, докторант лабораторії Гордона Літгоу та один із перших авторів дослідження, опублікованого в Журнал GeroScience.

«Наше дослідження показує, як підтримка здорових мітохондрій може боротися з агрегацією білків, пов’язаною як зі старінням, так і хворобою Альцгеймера», — сказав Маніш Чамолі, доктор філософії, докторант лабораторії Гордона Літгоу та Джулі Андерсен, один із перші автори дослідження. «Покращуючи здоров’я мітохондрій, ми потенційно можемо уповільнити або скасувати ці шкідливі ефекти, пропонуючи нові методи лікування як старіння, так і вікових захворювань».

Результати підтверджують геронтологічну гіпотезу

Тісний зв’язок між нерозчинними білками, які сприяють нормальному старінню, і хворобами також підтверджує ширшу картину того, як відбуваються старіння та пов’язані з ним захворювання.

«Ми б стверджували, що ця робота підтверджує геронтологічну гіпотезу про те, що існує спільний шлях до хвороби Альцгеймера та самого старіння. Старіння викликає захворювання, але фактори, які призводять до захворювання, виникають у дуже ранньому віці», — сказав Гордон. Літгоу, доктор філософії, професор Бака, віце-президент з академічних питань і старший автор дослідження.

Той факт, що команда виявила основний нерозчинний протеом, збагачений численними білками, які раніше не розглядалися, створює нові цілі для досліджень, сказав Літгоу. «У певному сенсі виникає питання, чи варто нам дивитися на те, як виглядає хвороба Альцгеймера у дуже молодих людей», — сказав він.

Крім амілоїду та тау

Більшість досліджень хвороби Альцгеймера наразі зосереджувалися на накопиченні двох білків: бета-амілоїду та тау. Однак насправді в цих нерозчинних агрегатах є тисячі інших білків, сказав Андертон, і їх роль у хворобі Альцгеймера невідома. Крім того, їхня лабораторія та інші спостерігали, що під час нормального процесу старіння без хвороб також відбувається накопичення нерозчинних білків. Ці нерозчинні білки старих тварин, змішані з бета-амілоїдом in vitro, прискорюють агрегацію амілоїду.

Команда запитала себе, який зв'язок між накопиченням агрегатів хвороби Альцгеймера та старінням без хвороби. Зосередившись на бета-амілоїді, вони використали штам мікроскопічного хробака Caenorhabditis elegans, який давно використовувався в дослідженнях старіння, який був генетично модифікований для виробництва білка амілоїду людини.

Андертон сказав, що команда підозрює, що бета-амілоїд може спричиняти певну нерозчинність інших білків. «Ми виявили, що бета-амілоїд викликає масову нерозчинність навіть у дуже молодих тварин», — сказав Андертон. Вони виявили, що існує підгрупа білків, які, здається, дуже вразливі до нерозчинності через додавання бета-амілоїду або під час нормального процесу старіння. Вони назвали цю вразливу підмножину «основним нерозчинним протеомом».

Команда також продемонструвала, що серцевина нерозчинного протеома наповнена білками, які вже були пов’язані з різними нейродегенеративними захворюваннями, крім хвороби Альцгеймера, включаючи хвороби Паркінсона, Хантінгтона та пріонні хвороби.

«Наше дослідження показує, що амілоїд може виступати в якості рушійної сили цієї нормальної вікової агрегації», — сказав Андертон. «Тепер ми маємо чіткі докази, я думаю, вперше, що і амілоїд, і старіння впливають на ті самі білки подібним чином. Цілком можливо, що існує порочне коло, де старіння викликає нерозчинність, а бета-амілоїд також викликає нерозчинність, і вони лише підсилюють один одного інше."

Амілоїдний білок дуже токсичний для глистів, і команда хотіла знайти спосіб усунути цю токсичність. «Оскільки сотні мітохондріальних білків стають нерозчинними як під час старіння, так і після експресії бета-амілоїду, ми подумали, що якщо ми зможемо покращити якість мітохондріальних білків за допомогою сполуки, тоді, можливо, ми зможемо скасувати деякі негативні ефекти бета-амілоїду», — сказав Андертон.. Це саме те, що вони виявили, використовуючи уролітин А, природний метаболіт, який утворюється в кишечнику, коли ми їмо малину, волоські горіхи та гранати, і який, як відомо, покращує функцію мітохондрій: він значно сповільнює токсичну дію бета-амілоїду.

«З наших даних було зрозуміло важливість мітохондрій», — сказав Андертон. Один із висновків, кажуть автори, полягає в тому, що здоров’я мітохондрій має вирішальне значення для загального здоров’я. «Мітохондрії тісно пов’язані зі старінням. Вони тісно пов’язані з бета-амілоїдом», — сказав він. «Я думаю, що наше дослідження одне з небагатьох, яке показує, що нерозчинність і агрегація цих білків можуть бути зв’язком між двома процесами».

Оскільки мітохондрії дуже важливі для всього цього, один із способів розірвати цикл занепаду — замінити пошкоджені мітохондрії новими», — сказав Літгоу. «Як це зробити? Вам потрібно займатися спортом і харчуватися здорово».