Нейрогуморальні реакції, що лежать в основі репаративних процесів при травмах шкіри

Відомо, що шкіра – це багатофункціональний орган, який виконує дихальну, харчову, терморегуляторну, детоксикаційну, видільну, бар'єрно-захисну, вітаміноутворюючу та інші функції. Шкіра є органом імуногенезу та органом чуття, що зумовлено наявністю великої кількості нервових закінчень, нервових рецепторів, спеціалізованих чутливих клітин і тілець. Шкіра також містить біологічно активні зони та точки, завдяки яким здійснюється зв'язок між шкірою, нервовою системою та внутрішніми органами. Біохімічні реакції, що відбуваються в шкірі, забезпечують постійний обмін речовин у ній, який складається зі збалансованих процесів синтезу та розпаду (окислення) різних субстратів, включаючи специфічні, необхідні для підтримки структури та функції клітин шкіри. У ній відбуваються хімічні перетворення, які пов'язані з метаболічними процесами інших органів, а також здійснюються специфічні для неї процеси: утворення кератину, колагену, еластину, глікозаміногліканів, меланіну, шкірного сала, поту тощо. Через судинну мережу дерми метаболізм шкіри пов'язаний з метаболізмом усього організму.

Функціональна активність клітинних елементів будь-якого органу та шкіри зокрема є основою нормальної життєдіяльності організму в цілому. Клітина ділиться та функціонує, використовуючи метаболіти, що приносяться кров'ю та виробляються сусідніми клітинами. Продукуючи власні сполуки, вивільняючи їх у кров або презентуючи на поверхні своєї мембрани, клітина спілкується з навколишнім середовищем, організовуючи міжклітинні взаємодії, які значною мірою визначають характер проліферації та диференціації, а також повідомляє інформацію про себе всім регуляторним структурам організму. Швидкість та напрямок біохімічних реакцій залежать від наявності та активності ферментів, їх активаторів та інгібіторів, кількості субстратів, рівня кінцевих продуктів, кофакторів. Відповідно, зміна структури цих клітин призводить до певних змін в органі та в організмі в цілому та до розвитку тієї чи іншої патології. Біохімічні реакції в шкірі організовані в біохімічні процеси, які органічно пов'язані один з одним, що забезпечується регуляторним фоном, під впливом якого знаходиться конкретна клітина, група клітин, ділянка тканини або весь орган.

Відомо, що нейрогуморальна регуляція функцій організму здійснюється через водорозчинні молекули рецепторів – гормони, біологічно активні речовини (медіатори, цигокіни, оксид азоту, мікропептиди), що секретуються клітинами органу-секретора та сприймаються клітинами органу-мішені. Ці ж регуляторні молекули впливають на ріст та регенерацію клітин.

Регуляторний фон – це, перш за все, концентрація регуляторних молекул: медіаторів, гормонів, цитокінів, вироблення яких знаходиться під суворим контролем центральної нервової системи (ЦНС). А ЦНС діє з точки зору потреб організму, враховуючи його функціональні та, перш за все, адаптивні можливості. Біологічно активні речовини та гормони діють на внутрішньоклітинний метаболізм через систему вторинних медіаторів та в результаті прямого впливу на генетичний апарат клітин.

Регуляція фібропластичних процесів

Шкіра, будучи поверхневим органом, часто піддається травмам. Таким чином, стає зрозуміло, що пошкодження шкіри викликає ланцюг загальних та місцевих нейрогуморальних реакцій в організмі, метою яких є відновлення гомеостазу організму. Нервова система бере безпосередню участь у розвитку запалення шкіри у відповідь на травму. Інтенсивність, характер, тривалість та кінцевий результат запальної реакції залежать від її стану, оскільки мезенхімальні клітини мають високу чутливість до нейропептидів – гетерогенних білків, які відіграють роль нейромодуляторів та нейрогормонів. Вони регулюють клітинні взаємодії, за допомогою яких можуть послаблювати або посилювати запалення. Бета-ендорфіни та субстанція Р належать до агентів, які суттєво модифікують реакції сполучної тканини при гострому запаленні. Бета-ендорфіни мають протизапальну дію, а субстанція Р потенціює запалення.

Роль нервової системи. Стрес, гормони стресу

Будь-яке пошкодження шкіри – це стрес для організму, який має місцеві та загальні прояви. Залежно від адаптаційних можливостей організму, місцеві та загальні реакції, викликані стресом, будуть йти тим чи іншим шляхом. Встановлено, що стрес викликає вивільнення біологічно активних речовин з гіпоталамуса, гіпофіза, надниркових залоз та симпатичної нервової системи. Одним з основних гормонів стресу є кортикотропін-рилізинг-гормон (кортикотропін-рилізинг-гормон або КРГ). Він стимулює секрецію адренокортикотропного гормону гіпофіза та кортизолу. Крім того, під його впливом з нервових гангліїв та нервових закінчень вивільняються гормони симпатичної нервової системи. Відомо, що клітини шкіри мають на своїй поверхні рецептори до всіх гормонів, які виробляються в гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковій системі.

Таким чином, КРГ посилює запальну реакцію шкіри, викликаючи дегрануляцію тучних клітин та вивільнення гістаміну (з'являються свербіж, набряк, еритема).

АКТГ разом з меланоцитстимулюючим гормоном (МСГ) активують меланогенез у шкірі та мають імуносупресивну дію.

Внаслідок дії глюкокортикоїдів спостерігається зниження фіброгенезу, синтезу гіалуронової кислоти та порушення загоєння ран.

Під час стресу концентрація андрогенних гормонів у крові підвищується. Спазм судин шкіри в ділянках з великою кількістю рецепторів тестостерону погіршує місцеву реактивність тканин, що навіть при незначній травмі або запаленні шкіри може призвести до хронічного запалення та появи келоїдних рубців. До таких ділянок належать: плечовий пояс, область грудини. Меншою мірою шкіра шиї та обличчя.

Клітини шкіри також виробляють ряд гормонів, зокрема кератиноцити та меланоцити секретують кортикотропін-рилізинг-гормон (КРГ). Кератиноцити, меланоцити та клітини Лангерганса виробляють АКТГ, МСГ, статеві гормони, катехоламіни, ендорфіни, енкефаліни тощо. Вивільняючись у міжклітинну рідину під час пошкоджень шкіри, вони мають не лише місцеву, а й загальну дію.

Гормони стресу дозволяють шкірі швидко реагувати на стресову ситуацію. Короткочасний стрес призводить до підвищення імунної реактивності шкіри, тривалий стрес (хронічне запалення) має протилежний вплив на шкіру. Стресова ситуація в організмі виникає також при травмах шкіри, хірургічній дермабразії, глибокому пілінгу, мезотерапії. Локальний стрес від травм шкіри посилюється, якщо організм вже перебував у стані хронічного стресу. Цитокіни, нейропептиди, простагландини, що вивільняються в шкірі під час локального стресу, викликають запальну реакцію в шкірі, активацію кератиноцитів, меланоцитів, фібробластів.

Необхідно пам'ятати, що процедури та операції, що проводяться на тлі хронічного стресу, на тлі зниженої реактивності, можуть спричинити появу тривало незагойних ерозій, ранових поверхонь, що може супроводжуватися некрозом прилеглих тканин та патологічним рубцюванням. Так само лікування фізіологічних рубців хірургічною дермабразією на тлі стресу може погіршити загоєння ерозивних поверхонь після шліфування з утворенням патологічних рубців.

Окрім центральних механізмів, що спричиняють появу гормонів стресу в крові та в локальній зоні стресу, існують також локальні фактори, що запускають ланцюг адаптивних реакцій у відповідь на травму. До них належать вільні радикали, поліненасичені жирні кислоти, мікропептиди та інші біологічно активні молекули, що з'являються у великій кількості при пошкодженні шкіри механічними, радіаційними або хімічними факторами.

Відомо, що до складу фосфоліпідів клітинних мембран входять поліненасичені жирні кислоти, які є попередниками простагландинів та лейкотрієнів. При руйнуванні клітинної мембрани вони стають будівельним матеріалом для синтезу лейкотрієнів та простагландинів у макрофагах та інших клітинах імунної системи, що посилюють запальну реакцію.

Вільні радикали – це агресивні молекули (супероксидний аніон-радикал, гідроксильний радикал, NO тощо), які постійно з'являються в шкірі протягом життєдіяльності організму, а також утворюються під час запальних процесів, імунних реакцій та на тлі травм. Коли утворюється більше вільних радикалів, ніж може нейтралізувати природна антиоксидантна система, в організмі виникає стан, який називається оксидативним стресом. На ранніх стадіях оксидативного стресу основною мішенню вільних радикалів є амінокислоти, що містять легкоокислювані групи (цистеїн, серин, тирозин, глутамат). При подальшому накопиченні активних форм кисню відбувається перекисне окислення ліпідів клітинних мембран, порушення їх проникності, пошкодження генетичного апарату та передчасний апоптоз. Таким чином, оксидативний стрес посилює пошкодження тканин шкіри.

Реорганізація грануляційної тканини дефекту шкіри та ріст рубця – це складний процес, який залежить від площі, місця розташування та глибини ураження; стану імунного та ендокринного статусу; ступеня запальної реакції та супутньої інфекції; балансу між утворенням колагену та його деградацією та багатьох інших факторів, не всі з яких на сьогодні відомі. З ослабленням нервової регуляції знижується проліферативна, синтетична та функціональна активність епідермальних клітин, лейкоцитів та клітин сполучної тканини. В результаті порушуються комунікативні, бактерицидні, фагоцитарні властивості лейкоцитів. Кератиноцити, макрофаги, фібробласти виділяють менше біологічно активних речовин, факторів росту; порушується диференціація фібробластів тощо. Таким чином, спотворюється фізіологічна запальна реакція, посилюються альтернативні реакції, поглиблюється вогнище руйнування, що призводить до подовження адекватного запалення, переходу його в неадекватне (затяжне) та, як наслідок цих змін, можлива поява патологічних рубців.

Роль ендокринної системи

Окрім нервової регуляції, гормональний фон має величезний вплив на шкіру. Від ендокринного статусу людини залежить зовнішній вигляд шкіри, обмін речовин, проліферативна та синтетична активність клітинних елементів, стан та функціональна активність судинного русла, фібропластичні процеси. У свою чергу, вироблення гормонів залежить від стану нервової системи, рівня секретованих ендорфінів, медіаторів та мікроелементного складу крові. Одним із незамінних елементів для нормального функціонування ендокринної системи є цинк. Такі життєво важливі гормони, як інсулін, кортикотропін, соматотропін, гонадотропін, є цинкзалежними.

Функціональна активність гіпофіза, щитовидної залози, статевих залоз та надниркових залоз безпосередньо впливає на фіброгенез, загальна регуляція якого забезпечується через нейрогуморальні механізми за допомогою низки гормонів. На стан сполучної тканини, проліферативну та синтетичну активність клітин шкіри впливають усі класичні гормони, такі як кортизол, АКТГ, інсулін, соматотропін, гормони щитовидної залози, естрогени та тестостерон.

Кортикостероїди та адренокортикотропний гормон гіпофіза пригнічують мітотичну активність фібробластів, але прискорюють їх диференціацію. Мінералокортикоїди посилюють запальну реакцію, стимулюють розвиток усіх елементів сполучної тканини та прискорюють епітелізацію.

Соматотропний гормон гіпофіза посилює проліферацію клітин, утворення колагену та формування грануляційної тканини. Гормони щитовидної залози стимулюють метаболізм клітин сполучної тканини та їх проліферацію, розвиток грануляційної тканини, утворення колагену та загоєння ран. Дефіцит естрогенів уповільнює репаративні процеси, андрогени активують активність фібробластів.

Оскільки у більшості пацієнток з келоїдними акне спостерігається підвищений рівень андрогенних гормонів, під час первинної консультації з пацієнтками слід звертати особливу увагу на наявність інших клінічних ознак гіперандрогенемії. У таких пацієнток слід визначити рівень статевих гормонів у крові. Якщо виявлено порушення функції, до лікування слід залучати лікарів суміжних спеціальностей: ендокринологів, гінекологів тощо. Необхідно пам'ятати, що фізіологічний гіперандрогенний синдром виникає в постпубертатному періоді: у жінок у післяпологовому періоді через підвищений рівень лютеїнізуючого гормону та в постменопаузальному періоді.

Окрім класичних гормонів, що впливають на ріст клітин, регенерацію та гіперплазію клітин регулюють поліпептидні фактори росту клітинного походження кількох типів, які також називають цитокінами: епідермальні фактори росту, фактор росту тромбоцитів, фактор росту фібробластів, інсуліноподібні фактори росту, фактор росту нервів та трансформуючий фактор росту. Вони зв'язуються з певними рецепторами на поверхні клітин, таким чином передаючи інформацію про механізми поділу та диференціації клітин. Через них також здійснюється взаємодія між клітинами. Значну роль відіграють також пептидні "парагормони", що секретуються клітинами, що входять до складу так званої дифузної ендокринної системи (APUD-системи). Вони розсіяні по багатьох органах і тканинах (ЦНС, епітелій шлунково-кишкового тракту та дихальних шляхів).

Фактори росту

Фактори росту – це високоспеціалізовані біологічно активні білки, визнані сьогодні потужними медіаторами багатьох біологічних процесів, що відбуваються в організмі. Фактори росту зв'язуються зі специфічними рецепторами на клітинній мембрані, проводять сигнал у клітину та включають механізми поділу та диференціації клітин.

1. Епідермальний фактор росту (EGF). Стимулює поділ та міграцію епітеліальних клітин під час загоєння ран, епітелізації ран, регулює регенерацію, пригнічує диференціацію та апоптоз. Відіграє провідну роль у процесах регенерації в епідермісі. Синтезується макрофагами, фібробластами, кератиноцитами.
2. Фактор росту судинного ендотелію (VEGF). Належить до тієї ж родини та виробляється кератиноцитами, макрофагами та фібробластами. Він виробляється трьома варіантами та є потужним мітогеном для ендотеліальних клітин. Він підтримує ангіогенез під час відновлення тканин.
3. Трансформуючий фактор росту – альфа (TGF-α). Поліпептид, також споріднений з епідермальним фактором росту, стимулює ріст судин. Недавні дослідження показали, що цей фактор синтезується культурою нормальних кератиноцитів людини. Він також синтезується в клітинах новоутворень, під час раннього розвитку плода та в первинній культурі кератиноцитів людини. Він вважається ембріональним фактором росту.
4. Інсуліноподібні фактори (IGF) – це поліпептиди, гомологічні проінсуліну. Вони посилюють вироблення елементів позаклітинного матриксу і таким чином відіграють життєво важливу роль у нормальному рості, розвитку та відновленні тканин.
5. Фактори росту фібробластів (FGF). Належать до родини мономерних пептидів, також є фактором неоангіогенезу. Вони викликають міграцію епітеліальних клітин та прискорюють загоєння ран. Вони діють у взаємодії зі сполуками гепарину сульфату та протеогліканами, модулюючи міграцію клітин, ангіогенез та епітеліально-мезенхімальну інтеграцію. FGF стимулює проліферацію ендотеліальних клітин, фібробластів, відіграє значну роль у стимуляції утворення нових капілярних судин, стимулює продукцію позаклітинного матриксу. Стимулює продукцію протеаз та хемотаксис не тільки фібробластів, але й кератиноцитів. Синтезуються кератиноцитами, фібробластами, макрофагами, тромбоцитами.
6. Сімейство тромбоцитарних факторів росту (PDGF). Виробляються не лише тромбоцитами, а й макрофагами, фібробластами та ендотеліальними клітинами. Вони є сильними мітогенами для мезенхімальних клітин та важливим хемотаксичним фактором. Вони активують проліферацію гліальних, гладком'язових клітин та фібробластів і відіграють важливу роль у стимулюванні загоєння ран. Стимуляторами для їх синтезу є тромбін, фактор росту пухлини та гіпоксія. (PDGF) забезпечує хемотаксис фібробластів, макрофагів та гладком'язових клітин, запускає низку процесів, що беруть участь у загоєнні ран, стимулює вироблення інших різних ранових цитокінів та збільшує синтез колагену.
7. Трансформуючий фактор росту - бета (TGF-бета). Являє собою групу білкових сигнальних молекул, включаючи інгібіни, стимулини, кістковий морфогенетичний фактор. Стимулює синтез матриксу сполучної тканини та формування рубцевої тканини. Він виробляється багатьма типами клітин і, перш за все, фібробластами, ендотеліальними клітинами, тромбоцитами та кістковою тканиною. Стимулює міграцію фібробластів та моноцитів, формування грануляційної тканини, формування колагенових волокон, синтез фібронектину, проліферацію клітин, диференціацію та продукцію позаклітинного матриксу. Плазмін активує латентний TGF-бета. Дослідження Лівінгстона ван де Ватера та ін. встановили, що при введенні активованого фактора в неушкоджену шкіру утворюється рубець; при додаванні до культури фібробластів збільшується синтез колагену, протеогліканів, фібронектину; при інокуляції в колагеновий гель відбувається його скорочення. Вважається, що TGF-бета модулює функціональну активність фібробластів у патологічних рубцях.
8. Поліергін або фактор росту пухлини - бета. Відноситься до неспецифічних інгібіторів. Поряд зі стимуляторами росту клітин (факторами росту), інгібітори росту відіграють важливу роль у здійсненні процесів регенерації та гіперплазії, серед яких особливе значення мають простагландини, циклічні нуклеотиди та халони. Поліергін пригнічує проліферацію епітеліальних, мезенхімальних та гемопоетичних клітин, але підвищує їх синтетичну активність. В результаті посилюється синтез фібробластами білків позаклітинного матриксу - колагену, фібронектину, білків клітинної адгезії, наявність яких є необхідною умовою для репарації ранових ділянок. Таким чином, поліергін є важливим фактором регуляції відновлення цілісності тканин.

З вищесказаного випливає, що у відповідь на травму в усьому тілі та зокрема в шкірі розвиваються драматичні, невидимі для ока події, метою яких є підтримка гомеостазу макросистеми шляхом закриття дефекту. Больовий рефлекс зі шкіри по аферентних шляхах досягає центральної нервової системи, потім через комплекс біологічно активних речовин та нейромедіаторів сигнали йдуть до структур стовбура мозку, гіпофіза, ендокринних залоз і через рідке середовище організму за допомогою гормонів, цитокінів та медіаторів потрапляють до місця пошкодження. Миттєва судинна реакція на травму у вигляді короткочасного спазму та подальшої вазодилатації є наочною ілюстрацією зв'язку між центральними механізмами адаптації та ураженням. Таким чином, місцеві реакції пов'язані в єдиний ланцюг із загальними нейрогуморальними процесами в організмі, спрямованими на ліквідацію наслідків травми шкіри.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]