Нейрогуморальні реакції, що лежать в основі репаративних процесів при травмах шкіри

Відомо, що шкіра - це багатофункціональний орган, який виконує дихальну, живильну, терморегуляціонную, детоксицирующую, видільну, бар'єрної-захисну, вітамінообразующую і інші функції. Шкіра є органом імуногенезу і ограном почуттів, завдяки наявності великої кількості нервових закінчень, нервових рецепторів, спеціалізованих чутливих клітин і тілець. На шкірі також знаходяться біологічно активні зони і точки, завдяки яким здійснюється зв'язок між шкірою, нервовою системою і внутрішніми органами. Протікають в шкірі біохімічні реакції забезпечують в ній постійний обмін речовин, який полягає в збалансованих процесах синтезу і розпаду (окислення) різних субстратів, в тому числі і специфічних, необхідних для підтримки структури і функції клітин шкіри. У ній протікають хімічні перетворення, що знаходяться в зв'язку з обмінними процесами інших органів, а також здійснюються специфічні для неї процеси: утворення кератину, колагену, еластину, глікозаміногліканів. Меланіну, шкірного сала, поту та ін. Через дермальную судинну мережу метаболізм шкіри об'єднується з обміном речовин всього організму.

Функціональна активність клітинних елементів будь-якого органу і шкіри зокрема - основа нормальної життєдіяльності організму в цілому. Клітина ділиться і функціонує, використовуючи метаболіти, принесені кров'ю і виробляються сусідніми клітинами. Продукуючи свої власні з'єднання, виділяючи їх в кров або представляючи їх на поверхні своєї мембрани, клітина спілкується зі своїм оточенням, організовуючи міжклітинні взаємодії багато в чому визначають характер проліферації і диференціювання, а також повідомляє про себе інформацію в усі регулюючі структури організму. Швидкість і напрямок біохімічних реакцій залежать від наявності та активності ферментів, їх активаторів та інгібіторів, кількості субстратів, рівня кінцевих продуктів, кофакторов. Відповідно, зміна в структурі цих клітин призводить до певних змін в органі і в організмі в цілому і до розвитку тієї чи іншої патології. Біохімічні реакції в шкірі організовані в біохімічні процеси, які органічно пов'язані один з одним так. Як це передбачається регуляторним фоном, під впливом якого знаходиться конкретна клітина, група клітин, ділянка тканини або весь орган.

Відомо, що нейро-гуморальна регуляція функцій організму здійснюється через водорозчинні рецепторні молекули - гормони, біологічно активні речовини (медіатори, цігокіни, окис азоту, мікропептид). Які виділяються клітинами секретується органу і сприймаються клітинами органу-мішені. Ці ж регуляторні молекули впливають на зростання і клітинну регенерацію.

Регуляторний фон - це перш за все концентрація регуляторних молекул: медіаторів, гормонів, цитокінів, продукція яких знаходиться під жорстким контролем центральної нервової системи (ЦНС). А ЦНС діє з точки зору потреб організму, з урахуванням його функціональних і перш за все адаптаційних можливостей. Біологічно активні речовини і гормони діють на внутрішньоклітинний обмін через систему вторинних посередників і в результаті прямою впливу на генетичний апарат клітин.

Регуляція фибропластическом процесів

Шкіра, будучи поверхнево розташованим органом, часто піддається травмуванню. Таким чином, стає зрозумілим, що пошкодження шкіри викликає в організмі ланцюг загальних і місцевих нейрогуморальних реакцій, метою яких є відновлення гомеостазу організму. Нервова система бере безпосередню участь у розвитку запалення шкіри у відповідь на травму. Від її стану залежить інтенсивність, характер, тривалість і кінцевий результат запальної реакції, так як мезенхімальні клітини мають високу чутливість до нейропептидів - гетерогенним білків. Граючим роль нейромодуляторов і нейрогормонів. Вони регулюють клітинні взаємодії, за допомогою яких можуть послаблювати або посилювати запалення. До числа агентів, істотно модифікують реакції сполучної тканини в гострому запаленні відносяться бета - ендорфіни і речовина Р. Бетта-ендорфіни мають протизапальну дію, а речовина Р - потенціює запалення.

Роль нервової системи. Стрес, гормони стресу

Будь-яка травма шкіри - це стрес для організму, який має місцеві і загальні прояви. Залежно від адаптаційних можливостей організму. Місцеві і загальні реакції, викликані стресом, підуть по одному або іншим шляхом. Встановлено, що при стресі відбувається вивільнення біологічно активних речовин з гіпоталамуса, гіпофіза, надниркових залоз і симпатичної нервової системи. Одним з головних гормонів стресу є кортикотропин - релизинг гормон (кортикотропін-вивільняє гормон або КРГ). Він стимулює секрецію адренокортикотропного гормону гіпофіза і кортизолу. Крім того, під його впливом з нервових гангліїв і нервових закінчень вивільняються гормони симпатичної нервової системи. Відомо, що клітини шкіри мають на своїй поверхні рецептори до всіх гормонів, які виробляються в гипоталямо-гіпофізарно-надниркової системи.

Так КРГ підсилює запальну реакцію шкіри, викликаючи дегрануляцію тучних клітин і виділення гістаміну (з'являється свербіж, набряк, еритема).

АКТГ разом з меланоцітостімулірующего гормоном (МСГ) активують меланогенез в шкірі, надають імуносупресивну дію.

За рахунок дії глюкокортикоїдів відбувається зниження фиброгенеза, синтезу гіалуронової кислоти, порушення загоєння ран.

При стресі підвищується концентрація андрогенних гормонів в крові. Спазм судин шкіри в зонах, що мають велику кількість рецепторів до тестотерона погіршує місцеву реактивність тканин, що при навіть незначному травматизації або запаленні шкіри може призвести до хронізації процесу запалення і появі келоїдних рубців. До таких зон відносяться: область плечового пояса, стернальная область. У меншій мірі шкіра шиї, обличчя.

Клітини шкіри також продукують ряд гормонів, зокрема кератиноцити і меланоцити секретують КРГ. Кератиноцити, меланоцити і клітини Лангерганса продукують АКТГ, МСГ, статеві гормони, катехоламіни, ендорфіни, енкефаліни та ін. Виділяючи в міжклітинну рідину при травмах шкіри. Вони надають не тільки місцеве, а й загальне дію.

Гормони стресу дозволяють шкірі швидко реагувати на стресову ситуацію. Короткочасний стрес призводить до посилення імунної реактивності шкіри, довгостроково існуючий (хронічне запалення) - надає на шкіру протилежну дію. Стресова ситуація в організмі виникає і при травмах шкіри, оперативної дермабразии, глибоких пілінгу, мезотерапії. Локальний стрес від травм шкіри посилюється, якщо організм вже знаходився в стані хронічного стресу. Цитокіни, нейропептиди, простагландини, що виділяються в шкірі при локальному стресі, викликають в шкірі запальну реакцію, активацію кератиноцитів, меланоцитів, фібробластів.

Необхідно пам'ятати, що процедури і операції, що виконуються на тлі хронічного стресу, на тлі зниження реактивності можуть викликати появу довго не загоюються ерозій, ранових поверхонь, які можуть супроводжуватися некротізірованих прилеглих тканин і патологічних рубцюванням. Точно так же лікування фізіологічних рубців оперативної дермабразія на тлі стресу може погіршити загоєння ерозивних поверхонь після шліфування з утворенням патологічних рубців.

Крім центральних механізмів, що викликають появу гормонів стресу в крові і в осередку локального стресу, існують ще й місцеві фактори, що запускають ланцюг адаптивних реакцій у відповідь на травму. До них відносять вільні радикали, поліненасичені жирні кислоти, мікропептид і інші біологічно активні молекули, у великій кількості з'являються при пошкодженні шкіри механічними, радіаційними або хімічними чинниками.

Відомо, що до складу фосфоліпідів клітинних мембран входять поліненасичені жирні кислоти, які є попередниками простагландинів і лейкотрієнів. При руйнуванні клітинної мембрани вони виявляються будівельним матеріалом для синтезу в макрофагах та інших клітинах імунної системи лейкотрієнів і простагландинів, які потенціюють запальну реакцію.

Вільні радикали - агресивні молекули (супероксид аніон радикал, гідроксил - радикал, NО і ін.) Постійно з'являються в шкірі в процесі життєдіяльності організму, утворюються також і при запальних процесах, імунних реакціях, на тлі травми. Коли вільних радикалів утворюється більше, ніж їх може нейтралізувати природна антиоксидантна система, в організмі виникає стан, який називається окислювальним стресом. На ранніх стадіях окисного стресу первинною мішенню вільних радикалів стають амінокислоти, що містять легко окислюються групи (цистеїн, серії, тирозин, глютамат). При подальшому накопиченні активних форм кисню відбувається перекисне окислення ліпідів мембран клітин, порушення їх проникності, пошкодження генетичного апарату і передчасний апоптоз. Таким чином, окислювальний стрес погіршує пошкодження тканин шкіри.

Реорганізація грануляційної тканини шкірного дефекту і зростання рубця є складним процесом, який залежить від площі, локалізації та глибини ураження; стану імунної і ендокринної статусу; ступеня запальної реакції і приєдналася інфекції; рівноваги між утворенням колагену і його деградацією і багатьох інших чинників, не всі з яких на сьогоднішній день відомі. При ослабленні нервової регуляції знижується пролиферативная, синтетична і функціональна активність клітин епідермісу, лейкоцитів і клітин сполучної тканини. В результаті порушуються комунікативні, бактерицидні, фагоцитарні властивості лейкоцитів. Кератиноцити, макрофаги, фібробласти виділяють менше біологічно активних речовин, факторів росту; порушується диференціювання фібробластів і ін. Таким чином, перекручується реакція фізіологічного запалення, посилюються альтеративні реакції, поглиблюється вогнище деструкції, що веде до пролонгації адекватного запалення, переходу його в неадекватне (затяжне) і як наслідок цих змін можлива поява патологічних рубців.

Роль ендокринної системи

Крім нервової регуляції, на шкіру величезний вплив справляє гормональний фон. Від ендокринного статусу людини залежить зовнішній вигляд шкіри, метаболізм, проліферативна і синтетична активність клітинних елементів, стан і функціональна активність судинного русла, фібропластіческіе процеси. У свою чергу продукція гормонів залежить від стану нервової системи, рівня виділяються ендорфінів, медіаторів, мікроелементного складу крові. Одним з незамінних елементів для нормального функціонування ендокринної системи є цинк. Цинк-залежними є такі життєво важливі гормони, як інсулін, кортикотропін, соматотропін, гонадотропін

Функціональна активність гіпофіза, щитовидної залози, статевих залоз, наднирників безпосередньо впливає на фіброгенез, загальна регуляція якого забезпечується через нейро-гуморальні механізми за допомогою ряду гормонів. На стан сполучної тканини, проліферативну і синтетичну активність клітин шкіри впливають всі класичні гормони, такі як кортизол, АКТГ, інсулін, соматотропін, тиреоїдні гормони, естрогени, тестостерон.

Кортикостероїди і адренокортікотропниі гормон гіпофіза інгібують мітотичну активність фібробластів, але прискорюють їх диференціювання. Мінералокортикоїди підсилюють запальну реакцію, стимулюють розвиток всіх елементів сполучної тканини, прискорюють епітелізацію.

Соматотропний гормон гіпофіза підсилює проліферацію клітин, утворення колагену, формування грануляційної тканини. Гормони щитовидної залози стимулюють метаболізм клітин сполучних тканин і їх проліферацію, розвиток грануляційної тканини, колагеноутворення і ранозагоєння. Недолік естрогену уповільнює репаративні процеси, андрогени активізує діяльність фібробластів.

У зв'язку з тим, що підвищений рівень андрогенів гормонів відзначається у більшості хворих з акне-келоїд, при первинному прийомі пацієнтів слід звертати особливу увагу на наявність інших клінічних ознак гіперандрогенемії. Таким пацієнтам необхідно визначати в крові рівень статевих гормонів. При виявленні дисфункції - підключати до лікування лікарів суміжних спеціальностей: ендокринологів, гінекологів та ін. Необхідно при цьому пам'ятати про те що фізіологічний Гиперандрогения синдром буває в постпубертатном періоді: у жінок в післяпологовий період за рахунок підвищеного рівня лютеїнізуючого гормону і в постменопаузальному періоді.

Крім впливають на ріст клітин класичних гормонів клітинна регенерація і гіперплазія регулюється поліпептидними ростовими факторами клітинного походження декількох видів, званими ще цитокінами: факторами росту епідермісу, тромбоцитарний фактором росту, фактором росту фібробластів, інсуліноподібний фактор росту, фактором росту нервів і трансформирующим фактором зростання. Вони зв'язуються з певними рецепторами на поверхні клітин, передаючи, таким чином, інформацію про механізми клітинного ділення і диференціювання. Взаємодія між клітинами також здійснюється через них. Істотну роль грають також пептидні «парагормона», що виділяються клітинами, що входять до складу, так званої дифузійної ендокринної системи (АРUD-системи). Вони розкидані по багатьом органам і тканинам (ЦНС, епітелій шлунково-кишкового тракту і дихальних шляхів).

Фактори зростання

Фактори зростання - це високоспеціалізовані біологічно активні протеїни, визнані на сьогоднішній день потужними медіаторами безлічі біологічних процесів, що протікають в організмі. Фактори зростання зв'язуються з певними рецепторами на клітинній мембрані, проводять сигнал всередину клітини і включають механізми клітинного ділення і диференціювання.

1. Епідермальний фактор росту (EGF). Стимулює поділ і міграцію епітеліальних клітин при загоєнні ран, епітелізацію ран, регулює регенерацію, пригнічує диференціювання і апоптоз. Відіграє провідну роль в процесах регенерації в епідермісі. Синтезується макрофагами, фібробластами, кератиноцитами.
2. Васкулярний ендотеліальний фактор росту (VEGF). Відноситься до цього ж сімейства і виробляється кератиноцитами, макрофагами і фібробластами. Продукується в трьох різновидах і є потужним мітогеном для ендотеліальних клітин. Він підтримує ангіогенез в період відновлення тканин.
3. Трансформуючий фактор росту - альфа (TGF-a). Поліпептид, що також відноситься до епідермального фактору росту, стимулює ріст судин. Останні дослідження показали, що цей фактор синтезується культурою нормальних людських кератиноцитів. Синтезується також в неоплазменних клітинах, під час раннього розвитку плода і в первинній культурі кератиноцитів людини. Вважається ембріональним фактором зростання.
4. Інсуліноподобпие фактори (IGF). Являють собою поліпептиди, гомологічні проінсуліну. Вони підсилюють продукцію елементів позаклітинного матриксу та таким чином відіграють життєво важливу роль в нормальному зростанні, розвитку і відновленні тканин.
5. Фактори росту фібробластів (FGF). Відносяться до сімейства мономерних пептидів, є також фактором неоангіогенезу. Вони викликають міграцію епітеліальних клітин і прискорюють загоєння рани. Діють в співдружності з сполуками гепарин-сульфату і протеогликанами, модулюючи клітинну міграцію, ангіогенез і епітеліально-мезенхімальних інтеграцію. FGF стимулюють проліферацію клітин ендотелію, фібробластів, грають істотну роль в стимуляції утворення нових капілярних судин, стимулюють продукцію позаклітинного матриксу. Стимулюють продукцію протеаз і хемотаксис не тільки фібробластів, але і кератиноцитів. Синтезуються кератиноцитами, фібробластами, макрофагами, тромбоцитами.
6. Сімейство тромбоцитарних факторів росту (PDGF). Продукується не тільки тромбоцитами, але макрофагами, фібробластами і ендотеліальними клітинами. Вони є сильними митогенами для мезенхімальних клітин і важливим хемотактіческім фактором. Активують проліферацію гліальних, гладком'язових клітин і фібробластів, грають основну роль в стимуляції загоєння ран. Стимулами для їх синтезу є тромбін, фактор росту пухлин і гіпоксія. (PDGF) забезпечує хемотаксис фібробластів, макрофагів і гладком'язових клітин, запускає ряд процесів, що беруть участь в загоєнні рани, стимулює продукцію інших різних ранових цитокінів, збільшує синтез колагену
7. Трансформуючий фактор росту - бета (TGF-бета). Представляє групу білкових сигнальних молекул, що включає ингибин, стімуліни, кістковий морфогенетичний фактор. Стимулює синтез матриксу сполучної тканини і утворення рубцевої тканини. Він продукується багатьма видами клітин і, перш за все, фібробластами, ендотеліальними клітинами, тромбоцитами і кістковою тканиною. Стимулює міграцію фібробластів і моноцитів, утворення грануляційної тканини, утворення колагенових волокон, синтез фібронектину, клітинну проліферацію, диференціювання і продукцію екстрацелюлярного матриксу. Плазмін активує латентний TGF-бета. Дослідженнями Livingston van De Water at all. Встановлено, що при введенні активованого фактора в интактную шкіру утворюється рубець; при додаванні в культуру фібробластів, збільшується синтез колагену, протеогліканів, фібронектину; при інокуляції в колагеновий гель, відбувається його контракция. Вважають, що TGF-бeтa модулюють функціональну активність фібробластів патологічних рубців.
8. Поліергін або пухлинної фактор росту - бета. Відноситься до неспецифічним інгібіторів. Поряд зі стимуляторами росту клітин (факторами зростання), в реалізації процесів регенерації і гіперплазії важливу роль відіграють ростові інгібітори, серед яких особливе значення мають простагландини, циклічні нуклеотиди і кейлони. Поліергін пригнічує проліферацію епітеліальних, мезенхімальних і гемопоетичних клітин, але збільшує їх синтетичну активність. В результаті збільшується синтез фібробластами білків позаклітинного матриксу - колагену, фібронектину, білків клітинної адгезії, наявність яких є необхідною умовою для репарації ранових ділянок. Таким чином, поліергін - важливий фактор регуляції відновлення цілісності тканини.

З вищесказаного випливає, що у відповідь на травму в усьому організмі і в шкірі зокрема розвиваються невидимі оком драматичні події, метою яких є збереження гомеостазу макросистеми шляхом закриття дефекту. Больовий рефлекс з шкіри по аферентні шляхах досягає центральної нервової системи, далі через комплекс біологічно активних речовин і нейромедіаторів сигнали йдуть на стовбурові структури мозку, гіпофіз, залози внутрішньої секреції і через рідку середу організму за допомогою гормонів, цитокінів і медіаторів надходять в місце травми. Миттєва судинна реакція при травмі у вигляді короткочасного спазму і подальшого розширення судин - є наочною ілюстрацією зв'язку центральних адаптаційних механізмів і вогнища ураження. Таким чином, місцеві реакції з'єднуються єдиним ланцюгом з загальними нейрогуморальними процесами в організмі, спрямованими на ліквідацію наслідків травмування шкіри.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]