Порушення системи гемостазу та невиношування вагітності

Стан системи гемостазу визначає перебіг і результат вагітності для матері та плода. За останні роки з'явилася значна кількість публікацій, що вказують на головну роль тромбофільних ускладнень у звичному невиношуванні вагітності, внутрішньоутробній загибелі плода, відшаруванні плаценти, розвитку еклампсії та затримці внутрішньоутробного розвитку плода.

Основні механізми гемостазу

Система гемостазу або система регуляції агрегатного стану крові (САПК) – це біологічна система, яка регулює агрегатний стан крові та підтримує необхідний для організму гемостатичний потенціал. Система САПК є мозаїчною, тобто гемостатичний потенціал у різних ділянках кровотоку неоднаковий. Такий стан є нормальним для функціональної системи. Система регуляції агрегатного стану крові включає:

• центральними органами системи є кістковий мозок, печінка, селезінка;
• периферичні утворення – тучні клітини, ендометрій та інші шари судинної стінки, клітини крові;
• місцеві регуляторні системи – вегетативна нервова система, підкіркові структури.

Система гемостазу регулюється складними нейрогуморальними механізмами. Ці механізми створюють умови, за яких локально ініційований процес згортання крові, необхідний для зупинки кровотечі, не перетворюється на процес загального внутрішньосудинного згортання крові під час нормального функціонування системи.

У системі гемостазу є чотири основні ланки:

1. Судинно-тромбоцитарний зв'язок;
2. Прокоагулянти;
3. Фібринолітична ланка;
4. Ланцюг інгібіторів згортання крові.

Судинно-тромбоцитарний зв'язок

Судинно-тромбоцитарну ланку системи гемостазу часто називають первинним гемостазом. Ендотелій кровоносних судин відіграє важливу роль у підтримці агрегатного стану циркулюючої крові. Це зумовлено такими особливостями:

1. здатність утворювати та вивільняти в кров потужний інгібітор агрегації тромбоцитів – простациклін (метаболіт арахідонової кислоти);
2. вироблення активатора тканинного фібринолізу;
3. неможливість контакту активувати систему згортання крові;
4. створення антикоагулянтного потенціалу на межі кров/тканина шляхом фіксації комплексу гепарин-антитромбін III до ендотелію;
5. здатність видаляти з кровотоку активовані фактори згортання крові.

Участь тромбоцитів у гемостазі визначається їхньою здатністю адгезувати до місця пошкодження ендотелію, процесом їх агрегації та формування первинної тромбоцитарної пробки, а також їхньою здатністю підтримувати судинний спазм шляхом секреції вазоактивних речовин – адреналіну, норадреналіну, серотоніну, АДФ тощо, а також утворювати, накопичувати та секретувати речовини, що стимулюють адгезію та агрегацію.

Таким чином, численні дослідження призвели до висновку, що первинний гемостаз здійснюється переважно тромбоцитами, а не шляхом згортання крові. Провідна роль у здійсненні первинного гемостазу належить адгезивно-агрегаційній функції тромбоцитів.

Адгезія – це адгезія тромбоцитів до пошкодженої ділянки судинної стінки, до колагенових волокон судинної стінки, до мікрофібрину та еластину. Найважливішими плазмовими кофакторами цього процесу є іони кальцію та білок, що синтезується в ендотелії – фактор фон Віллебранда та глікопротеїни мембрани тромбоцитів. Фізіологічна мета адгезії – закриття дефекту судинної стінки. Агрегація тромбоцитів відбувається одночасно з адгезією. При цьому тромбоцити не тільки склеюються, але й прилипають до прилиплих тромбоцитів, завдяки чому утворюється гемостатична пробка. Під час процесу адгезії та агрегації з тромбоцитів активно виділяються гранули, що містять речовини, що посилюють процес агрегації та формують її другу хвилю. Відбувається реакція вивільнення тромбоцитарних факторів – АДФ, адреналіну, норадреналіну, серотоніну, антигепаринового фактора, бета-тромбоглобуліну тощо. Пізніше виділяються гранули, що містять лізосомальні ферменти (реакція вивільнення II). Вивільнення адреналіну, норадреналіну та серотоніну не тільки посилює агрегацію, але й сприяє вторинному спазму судин, що супроводжується надійною фіксацією тромбоцитарної пробки в місці пошкодження судини. В результаті взаємодії тромбоцитарних і плазмових факторів у зоні гемостазу утворюється тромбін, який не тільки посилює агрегацію тромбоцитів, але й стимулює згортання крові, фібрин, що утворюється при цьому, формує тромб, який стає щільним і непроникним для плазми та сироватки, відбувається його ретракція.

Механізм агрегації тромбоцитів став значною мірою зрозумілим після відкриття простагландинів у тромбоцитах та судинній стінці. Різні агрегаційні агенти активують фосфоліпазу А1, яка викликає відщеплення арахідонової кислоти, потужної агрегаційної речовини, від фосфоліпідів. Під впливом простагландинсинтетази утворюються циклічні ендопероксиди простагландинів, що стимулюють скорочення фібрил у тромбоцитах та здійснюють потужний агрегаційний ефект. Під впливом тромбоксансинтетази в тромбоцитах синтезується тромбоксан А1. Останній сприяє транспорту Ca2 ⁺ у тромбоциті, що призводить до утворення АДФ – основного ендогенного стимулятора агрегації. Рівень цАМФ, універсального біологічного переносника, регулюється аденілатциклазою, яка каталізує реакцію АТФ-цАМФ.

Подібний процес відбувається в ендотелії судин – під впливом простагландинсинтетази з арахідонової кислоти утворюються ендопероксиди простагландинiв. Потім під впливом простациклінсинтетази утворюється простациклін (простагландин L), який має потужну дезагрегаційну дію та активує аденілатциклазу.

Таким чином, формується так званий тромбоксан-простацикліновий баланс – один з основних регуляторів стану тонусу судинної стінки та агрегації тромбоцитів.

Прокоагулянтна ланка гемостазу

Сполуки, що містяться в плазмі (прокоагулянти), беруть участь у процесі згортання крові. Це складний багатоетапний ферментативний процес, який можна розділити на 3 стадії.

• Стадія I – це комплекс реакцій, що призводять до утворення протромбінового активного комплексу або протромбінази. Комплекс включає фактор X, третій фактор тромбоцитів (фосфоліпід), фактор V та іони Ca2 ⁺. Це найскладніша та найтриваліша фаза.
• II стадія – під впливом протромбінази протромбін перетворюється на тромбін.
• III стадія – під впливом тромбіну фібриноген перетворюється на фібрин.

Ключовим моментом утворення протромбінази є активація фактора X згортання крові, яка може здійснюватися двома основними механізмами ініціювання процесу згортання – зовнішнім та внутрішнім.

У зовнішньому механізмі коагуляція стимулюється надходженням тканинного тромбоплазміну (III або фосфоліпід-апопротеїнового комплексу III) у плазму. Цей механізм визначається за допомогою тесту на протромбіновий час (ПЧ).

У внутрішньому механізмі коагуляція відбувається без участі тканинного тромбопластину. Пусковим фактором для цього шляху коагуляції є активація фактора X. Активація фактора X може відбуватися внаслідок контакту з колагеном при пошкодженні судинної стінки або ферментативним шляхом під впливом калікреїну, плазміну чи інших протеаз.

Як у зовнішньому, так і у внутрішньому шляхах згортання крові, взаємодія та активація факторів відбуваються на фосфоліпідних мембранах, на яких білкові фактори згортання крові фіксуються за допомогою іонів Ca.

Номенклатура факторів згортання крові плазми:

• I - фібриноген;
• II - протромбін;
• III – тканинний тромбопластин;
• IV – кальцій;
• V – коефіцієнт прискорення;
• VI - активатор фактора V;
• VII – проконвертин;
• VIII – антигемофільний глобулін А;
• IX – антигемофільний фактор B (фактор Крістмаса);
• X - протромбіназний препарат;
• XI - попередник плазмового тромбопластину;
• XII – фактор Хагемана;
• XIII - фібриназа.

Зовнішні та внутрішні механізми активації системи згортання крові не є ізольованими один від одного. Включення «містків» між ними служить діагностичною ознакою при розпізнаванні внутрішньосудинної активації системи згортання. При аналізі результатів основних коагуляційних тестів слід враховувати наступне:

1. З факторів згортання крові плазми лише фактор VII бере участь у зовнішньому механізмі згортання, і при його дефіциті подовжується лише протромбіновий час.
2. Фактори XII, IX, XI, VIII та прекалікреїн беруть участь лише у внутрішньому механізмі активації, і тому при їх дефіциті порушуються АЧТЧ та тест аутокоагуляції, тоді як протромбіновий час залишається нормальним.
3. У разі дефіциту факторів X, V, II, I, на яких замкнені обидва механізми згортання крові, патологія виявляється у всіх перелічених тестах.

Окрім зовнішніх та внутрішніх механізмів гемокоагуляції, організм має додаткові резервні шляхи активації, які активуються на «вимогу». Найважливішим шляхом є макрофагально-моноцитарний механізм гемокоагуляції. При активації ендотоксинами або іншими інфекційними антигенами ці клітини починають секретувати більшу кількість тканинного тромбопластину.

Ендогенні інгібітори згортання крові

Для підтримки крові в рідкому стані та обмеження процесу утворення тромбів необхідні фізіологічні антикоагулянти. Наразі відомо, що природні антикоагулянти являють собою велику групу сполук, які діють на різні фази процесу гемостазу. Більше того, багато антикоагулянтів одночасно впливають на фібриногенез, генерацію калікреїн-кінінової системи та систему комплементу.

Природні антикоагулянти поділяються на первинні, постійно присутні в плазмі та формених елементах крові та діють незалежно від утворення або розчинення кров'яного згустку, та вторинні, що виникають під час згортання крові та фібринолізу, завдяки протеолітичній дії ферменту на субстрат. До 75% природного антикоагулянтного потенціалу зумовлено антитромбіном III (AT III). Антитромбін III здатний блокувати протромбіну як зовнішніми, так і внутрішніми механізмами, оскільки, будучи інгібітором факторів XII a, XIa, IX a, VIII a, калікреїну, A III зв'язується з плазміном. Активність антитромбіну III зростає більш ніж у 100 разів при утворенні комплексів з гепарином. Гепарин, не зв'язуючись з антитромбіном III, не має антикоагулянтної дії. При зниженні рівня антитромбіну III виникає важкий тромбофільний стан, який характеризується рецидивуючими тромбозами, легеневою емболією та інфарктами. При зниженні антитромбіну III нижче 30% пацієнти помирають від тромбоемболії, а гепарин не має антикоагулянтної дії на їхню кров. Дефіцит антитромбіну III формує резистентність до гепарину.

До природних антикоагулянтів належать протеїн С, протеїн S та альфа2-макроглобулін.

Білок С – це профермент, що активується тромбіном та фактором Ха. Активація відбувається в поєднанні з фосфоліпідом та кальцієм. Процес посилюється тромбомодуліном та білком S, що послаблює здатність тромбіну активувати фактори VIII та V. При дефіциті білка С відзначається схильність до тромбозу, що спостерігається при гострому ДВЗ-синдромі, респіраторному дистрес-синдромі тощо.

Під час процесу згортання крові та фібринолізу утворюються вторинні, природні антикоагулянти в результаті подальшої ферментативної деградації факторів згортання крові.

Патологічні антикоагулянти відсутні в крові за нормальних умов, але з'являються при різних імунних порушеннях; до них належать антитіла до факторів згортання крові, найчастіше до факторів VIII та V (часто виникають після пологів та масивних переливань крові), та імунні комплекси - вовчаковий антикоагулянт, антитромбін V).

Фібринолітична система

Фібринолітична система складається з плазміногену та його активаторів та інгібіторів.

Активатори плазміногену – це група факторів, які перетворюють плазміноген на плазмін. До них належать такі речовини, як урокіназа та бактеріальні ферменти. Активний плазмін швидко блокується антиплазмінами та виводиться з кровотоку. Активація фібринолізу, а також активація згортання крові здійснюється як зовнішнім, так і внутрішнім шляхами.

Внутрішній шлях активації фібринолізу зумовлений тими ж факторами, що й згортання крові, тобто факторами XIIa або XIII з калікреїном та кініногеном. Зовнішній шлях активації здійснюється за рахунок тканинних активаторів, що синтезуються в ендотелії. Тканинні активатори містяться в багатьох тканинах і рідинах організму, клітинах крові. Фібриноліз пригнічується антиплазмінами альфа2-глобуліном, альфа2-макроглобуліном, антитрипсином тощо. Система плазміну адаптована до лізису фібрину в згустках (тромбах) та розчинних фібрин-мономерних комплексах (РФМК). І лише при його надмірній активації відбувається лізис фібрину, фібриногену та інших білків. Активний плазмін викликає послідовне розщеплення фібриногену/фібрину з утворенням продуктів їх деградації (ПДФ), наявність яких свідчить про активацію фібринолізу.

Як правило, у більшості клінічних спостережень активація фібринолізу є вторинною та пов'язана з дисемінованим внутрішньосудинним згортанням крові.

У процесі коагуляції та фібринолізу з'являються вторинні, природні антикоагулянти – ПДФ та інші відпрацьовані фактори згортання крові – біологічно активні, які діють як антиагреганти та антикоагулянти.

Наразі розрізняють імунні тромбофільні ускладнення та спадкові дефекти гемостазу.

Система гемостазу під час вагітності

Переважає точка зору, що в організмі вагітної жінки створюються певні умови для розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові. Це виражається у збільшенні загального коагулянтного потенціалу (загальної активності факторів згортання крові), підвищенні функціональної активності тромбоцитів при незначному зменшенні їх кількості, зниженні фібринолітичної активності зі збільшенням ФДП, зниженні активності антитромбіну III при незначному зниженні його вмісту. Ці особливості носять компенсаторно-адаптаційний характер і необхідні як для нормального формування фетоплацентарного комплексу, так і для обмеження крововтрати під час пологів. Зміни загальної гемодинаміки в організмі вагітної жінки відіграють основну роль в активації системи гемостазу. Для нормального функціонування фетоплацентарної системи за умов високого згортального потенціалу крові вступають у дію компенсаторні та адаптивні механізми: збільшення кількості дрібнокаліберних термінальних ворсинок з гіперплазією та периферичним розташуванням капілярів, зменшення товщини плацентарного бар'єру з витонченням синцитію, формування синцитіокапілярних мембран, синцитіальних вузликів.

Особливості функціонування системи гемостазу пов'язані з певними змінами в системі спіральних артерій матки. Це інвазія клітин трофобласта в стінку спіральних артерій, заміщення внутрішньої еластичної мембрани та внутрішніх середовищ товстим шаром фібрину, порушення цілісності ендотелію та оголення колагенових субендотеліальних структур. У цьому процесі також важливе значення має розгортання міжворсинчастого простору з властивими йому морфологічними та гемодинамічними особливостями.

Характеристики системи гемостазу під час фізіологічно нормальної вагітності визначаються формуванням матково-плацентарного кровообігу.

Рівень тромбоцитів під час неускладненої вагітності залишається практично незмінним, хоча є дослідження, які відзначають зниження рівня тромбоцитів. Якщо рівень тромбоцитів падає нижче 150 000/мл, необхідні дослідження для виявлення причин тромбоцитопенії.

Під час вагітності спостерігається підвищення коагулянтного потенціалу, організм ніби готується до можливої кровотечі під час пологів. Відзначається підвищення всіх факторів згортання крові, за винятком факторів XI та XIII.

Збільшення рівня фібриногену починається на 3-му місяці вагітності і, незважаючи на збільшення об'єму циркулюючої плазми, рівень фібриногену в кінці вагітності зростає щонайменше вдвічі більше, ніж у невагітному стані.

Активність фактора VIII (фактора фон Віллебранда) також підвищується не лише у здорових жінок, але й у пацієнток з гемофілією та хворобою фон Віллебранда. Слід враховувати, що у легких та середніх випадках цього захворювання рівень цього фактора може бути майже нормальним. На відміну від загального підвищення факторів згортання крові, під час вагітності відзначається незначне зниження фактора XI наприкінці вагітності та більш помітне зниження фактора XIII (фібринстабілізуючого фактора). Фізіологічна роль цих змін поки що не з'ясована.

Згортальний потенціал крові також підвищується через те, що рівень антитромбіну III знижується, протеїн С підвищується переважно у післяпологовому періоді, а протеїн S знижується під час вагітності та значно знижується після пологів.

Під час вагітності відзначалося зниження фібринолізу в кінці вагітності та під час пологів. У ранньому післяпологовому періоді активність фібринолізу повертається до норми. У літературі є суперечливі дані щодо наявності ФДП у кров'яному руслі. Згідно з результатами дослідження, відзначено незначне підвищення ФДП в останні місяці вагітності. Згідно з даними досліджень, при неускладненій вагітності підвищення вмісту продуктів деградації не виявляється до початку пологів. За даними J. Rand et al. (1991), рівень деяких фрагментів продуктів деградації фібрину зростає з 16 тижня вагітності та досягає плато на 36-40 тижнях. Однак значне підвищення ФДП під час вагітності, найімовірніше, є відображенням фібринолітичного процесу внаслідок активації внутрішньосудинного згортання крові.

Зміни системи гемостазу у вагітних з антифосфоліпідним синдромом

Параметри системи гемостазу у вагітних жінок з антифосфоліпідним синдромом суттєво відрізняються від таких у жінок з фізіологічною вагітністю. З моменту настання вагітності у більшості пацієнток спостерігаються зміни в тромбоцитарній ланці гемостазу. Агрегація тромбоцитів при стимуляції АДФ на 55-33% вища, ніж при фізіологічній вагітності. Тенденція до посилення агрегації зберігається на тлі антиагрегантної терапії.

Агрегація тромбоцитів під впливом колагену в 1,8 раза вища, ніж при фізіологічному перебігу вагітності. Агрегація тромбоцитів під впливом адреналіну на 39% вища, ніж у контрольній групі. Якщо ці показники не вдається зменшити під впливом терапії, така стійка гіперактивність тромбоцитів є підставою для збільшення дози антиагрегантів або призначення додаткових антиагрегантів. Показники агрегації ристоміцину залишаються в межах норми в середньому в першому триместрі. Дослідження показали, що з ранніх термінів вагітності у пацієнток з АФС спостерігається підвищена відповідь тромбоцитів на вплив біологічних індукторів, виявлена переважно в тестах функціональної активності тромбоцитів, таких як агрегація під впливом АДФ 1x103 ^М та 1x105 ^М, арахідонової кислоти.

При оцінці якісних характеристик за типами агрегатограм жодне спостереження не показало дезагрегації (оборотної агрегації) під впливом навіть слабких стимулів АДФ 1 x 10⁻⁷ ^М. Про це свідчить зміна профілю кривих у бік так званих «атипових» гіперфункціональних агрегатограм.

Параметри плазмового гемостазу в першому триместрі вагітності також змінилися порівняно з контролем: відзначено значне прискорення AVR, скорочений параметр r+k на тромбоеластограмі, а параметр структурних властивостей фібринового згустку - ITP - був значно вищим.

Таким чином, у вагітних з АФС помірна гіперкоагуляція в плазматичній ланці гемостазу спостерігається вже в першому триместрі, розвиваючись раніше, ніж гіперкоагуляція, пов'язана з адаптацією гемостазу під час фізіологічно протікаючої вагітності. Ці зміни, що визначають гіперактивність гемостазу в цілому в першому триместрі вагітності, не розглядаються як патологічна активація внутрішньосудинного тромбоутворення, оскільки ми вкрай рідко спостерігали появу маркерів ДВЗ - продуктів деградації фібрину та фібриногену (ПДФ) на цьому терміні вагітності. Вміст ПДФ у першому триместрі не перевищував 2x10 г/л. Це стало підставою для оцінки гіперактивності тромбоцитарної та плазматичної ланок гемостазу як гіперкоагуляції, що не відповідає гестаційному віку та фону для розвитку ДВЗ.

У другому триместрі вагітності, незважаючи на проведену терапію, відзначалися зміни плазматичної ланки гемостазу. Було виявлено, що АЧТЧ був на 10% коротшим, а АСР – на 5% коротшим, ніж при фізіологічній вагітності. Ці дані свідчать про посилення гіперкоагуляції. Така ж тенденція відзначалася і в тромбоеластограмі: хронометричні показники коагуляції r+k, параметри Ma та значення ITP були вищими, ніж при фізіологічній вагітності.

У ланці тромбоцитарного гемостазу спостерігається статистично значуще збільшення агрегації та збільшення гіперфункціональних типів кривих при впливі слабких стимуляторів, що свідчить про стійку гіперактивність тромбоцитів у вагітних з АФС, резистентну до проведеної терапії.

У третьому триместрі вагітності відзначалася така ж тенденція до посилення явищ гіперкоагуляції, незважаючи на проведену терапію. Показники концентрації фібриногену, AVR та APTT, вказують на розвиток гіперкоагуляції. Хоча завдяки більшому контролю гемостазіограм, терапевтичними заходами вдається підтримувати гіперкоагуляцію в межах, близьких до фізіологічних параметрів.

Враховуючи, що основні природні інгібітори згортання крові синтезуються судинною стінкою, включаючи плацентарні судини, представляє великий інтерес оцінка загальної активності інгібітора активатора плазміногену (PAI) у міру прогресування вагітності у жінок з антифосфоліпідним синдромом. Визначення вмісту PAI під час вагітності показало, що у вагітних жінок з антифосфоліпідним синдромом не спостерігається посилення блокуючого ефекту PAI 1 та плацентарного PAI 2.

Максимальне збільшення інгібітора активатора плазміногену в окремих спостереженнях становило 9,2-9,7 Од/мл (у нормі цей показник становить 0,3-3,5 Од/мл) на тлі досить високої активності та вмісту плазміногену - основного фібринолітичного субстрату (112-115% та 15,3-16,3 г/л, при нормі 75-150% та 8 г/л відповідно). Ранні ознаки патологічної активності системи гемостазу (тромбінемії) у першому триместрі за рівнем неактивного антитромбінового комплексу III (ТАТ) відзначалися лише в поодиноких спостереженнях, що підтверджує фактичну внутрішньосудинну генерацію прокоагулянтної активності.

Дослідження компонентів антикоагулянтних механізмів системи гемостазу виявили велику варіабельність вмісту протеїну С (PrC); у більшості спостережень зниження його рівня не залежить від терміну вагітності. Максимальна активність PrC не перевищувала 97%, у більшості спостережень – 53-78% (норма 70-140%).

Індивідуальний аналіз вмісту інгібітора активатора плазміногену у другому триместрі вагітності виявив різке збільшення інгібітора активатора плазміногену до 75 Од/мл лише в 1 випадку, при цьому спостерігалося поєднання збільшення інгібітора активатора плазміногену з тяжкою патологією AT III, активність 45,5%, концентрація 0,423 г/л. В усіх інших спостереженнях вміст інгібітора активатора плазміногену коливався від 0,6 до 12,7 Од/мл, в середньому 4,7±0,08 Од/мл. Далі, у третьому триместрі вміст інгібітора активатора плазміногену також залишався низьким, коливання становили від 0,8 до 10,7 Од/мл, в середньому 3,2±0,04 Од/мл, лише в одному спостереженні - 16,6 Од/мл. Враховуючи, що зазвичай різке збільшення вмісту інгібітора активатора плазміногену сприяє зниженню фібринолітичної активності та локальному тромбоутворенню (внаслідок пригнічення репаративного фібринолізу), зазначені нами факти можна розглядати як відсутність у вагітних з АФС ендотеліальної реакції, спрямованої на синтез ендотеліального компонента PAI 1, що синтезується ендотелієм судинної стінки, та, що більш важливо, відсутність у системі плацентарного компонента PAI 2, що продукується судинами плаценти. Можливим поясненням зазначених нами факторів може бути порушення функції ендотеліальних клітин і, насамперед, плацентарних судин у вагітних з антифосфоліпідним синдромом, ймовірно, через фіксацію комплексів антиген-антитіло на ендотелії.

Примітно, що спостерігається значне зниження активності PRS у другому триместрі вагітності, на 29% нижче, ніж у контрольній групі.

Оцінка фібринолітичної системи показала такі результати: активність плазміногену в більшості спостережень була високою у першому триместрі 102±6,4% та концентрація 15,7±0,0 г/л; у другому триместрі активність плазміногену зазнавала ще більших коливань від 112 до 277% та концентрація від 11,7 г/л до 25,3 г/л, в середньому 136,8±11,2% концентрація 14,5±0,11 г/л. У третьому триместрі зберігалися подібні умови: активність плазміногену коливалася від 104 до 234% (норма 126,8±9,9%), концентрація від 10,8 до 16,3 г/л, в середньому 14,5±0,11 г/л. Таким чином, фібринолітичний потенціал у вагітних з антифосфоліпідним синдромом є досить високим.

Натомість вміст основного інгібітора фібринолізу, альфа2-макроглобуліну (альфа-2Mg), був досить високим у першому триместрі вагітності, коливаючись від 3,2 до 6,2 г/л (норма 2,4 г/л), в середньому 3,36±0,08 г/л; у другому триместрі, відповідно, від 2,9 до 6,2 г/л, в середньому 3,82±0,14 г/л.

Подібні дані були отримані щодо вмісту альфа1-антитрипсину (альфа1АТ), який у всіх триместрах вагітності коливався від 2,0 до 7,9 г/л. Оскільки CL-Mg та a1-AT є буферними інгібіторами уповільненої та непрямої дії, їхній вплив на активацію фібринолітичної системи, навіть за умов високого вмісту плазміногену, проявлявся зниженням фібринолітичного потенціалу у вагітних з антифосфоліпідним синдромом, подібним до такого при фізіологічному перебігу вагітності.

Перелічені особливості системи гемостазу підкреслюють велике значення контрольних досліджень гемостазу під час вагітності для оптимізації антитромботичної терапії та запобігання ятрогенним ускладненням.

Дослідження системи гемостазу перед пологами показало, що гемостатичний потенціал залишається незмінним і, незважаючи на антиагрегантну терапію, тенденція до гіперфункції тромбоцитів зберігається.

Враховуючи, що пацієнтки з антифосфоліпідним синдромом отримують антитромботичні засоби під час вагітності, а після пологів існує високий ризик тромбоемболічних ускладнень, властивих пацієнткам з антифосфоліпідним синдромом, вивчення гемостазу в післяпологовому періоді є надзвичайно актуальним.

Недооцінка гемостазіограм, припинення терапії одразу після пологів може призвести до швидко розвивається гіперкоагуляції та тромбоемболічних ускладнень. Дослідження показали, що після пологів потенціал згортання крові залишається високим, навіть у тих спостереженнях, де пацієнтки отримували гепаринову терапію. Доцільно проводити дослідження системи гемостазу на 1-й, 3-й та 5-й день після пологів. Помірна гіперкоагуляція відзначена у 49% породіль, а у 51% породіль спостерігалася активація системи гемостазу - підвищення гіперкоагуляції та поява ПФД.

Вроджені дефекти гемостазу

Наразі велика увага приділяється генетично зумовленим формам тромбофілії, які, як і антифосфоліпідний синдром, супроводжуються тромбоемболічними ускладненнями під час вагітності та призводять до втрати вагітності на будь-якому терміні. Основними причинами спадкової тромбофілії є: дефіцит антитромбіну, протеїнів С та S, кофактора гепарину H, дефіцит фактора XII, дис- та гіпоплазміногенемія, дисфібриногенемія, дефіцит тканинного активатора плазміногену, Лейденська мутація гена фактора згортання крові V.

Окрім цих розладів, в останні роки гіпергомоцистеїнемію класифікують як спадковий тромбофільний стан – стан, при якому через спадковий дефект ферменту метилентетрагідрофолатредуктази існує ризик розвитку венозних та артеріальних тромбозів і, у зв'язку з цим, втрати вагітності з можливим раннім розвитком еклампсії. Слід зазначити, що в одній з останніх публікацій зазначалося, що гіпергомоцистеїнемія виявлена у 11% європейського населення. На відміну від інших спадкових порушень гемостазу, ця патологія характеризується ранніми втратами вагітності вже в першому триместрі. При гіпергомоцистеїнемії фолієва кислота є дуже ефективною профілактикою тромбозів.

При виявленні вагітних жінок зі спадковою тромбофілією необхідна дуже ретельна оцінка сімейного анамнезу. Якщо в анамнезі є тромбоемболічні ускладнення у близьких родичів у молодому віці, під час вагітності, при застосуванні гормональної терапії, включаючи пероральні контрацептиви, необхідно провести обстеження на наявність спадкових порушень гемостазу, які несуть надзвичайно високий ризик тромбоемболічних ускладнень.

Антитромбін інактивує тромбін, фактори IXa, Xa, XIa та XPa. Дефіцит альфа1-антитромбіну має високу тромбогенну природу та є причиною до 50% випадків тромбозу під час вагітності. Через гетерогенність порушень частота цього дефекту варіюється від 1:600 до 1:5000.

Білок С інактивує фактори Va та VIIIa. Білок S діє як кофактор білка С, посилюючи його дію. Дефіцит білків С та S зустрічається з частотою 1:500. Білок С під час вагітності залишається практично незмінним, білок S знижується у другій половині вагітності та повертається до норми невдовзі після пологів. Тому, якщо білок S визначається під час вагітності, можуть бути отримані хибнопозитивні результати.

В останні роки з'явилося багато публікацій про тромбофілію, зумовлену мутацією гена V-фактора, так званою Лейденською мутацією. В результаті цієї мутації протеїн С не впливає на V-фактор, що призводить до тромбофілії. Ця патологія виявляється у 9% європейського населення. Цю мутацію необхідно підтвердити за допомогою ДНК-тестування на V-фактор Лейдена. Частота виникнення Лейденської мутації значно варіюється. Так, за даними шведських дослідників, частота виникнення цього дефекту гемостазу серед вагітних жінок з тромбозом становила від 46 до 60%, тоді як в Англії – лише 14%, а в Шотландії – 8%.