Генетичний аналіз виявляє двосторонній зв'язок між кишковими бактеріями та ризиком безсоння

У відкритому журналі General Psychiatry було опубліковано генетично-мікробіомне дослідження: деякі групи кишкових бактерій збільшують або зменшують ймовірність безсоння, а саме безсоння змінює склад цих бактерій. Автори використовували метод менделівської рандомізації та об'єднали величезні набори даних - 386 533 особи з GWAS щодо безсоння та 26 548 осіб з двох консорціумів мікробіомів. Результат: було виявлено 14 груп бактерій, пов'язаних з вищим ризиком безсоння (на 1-4% для кожної групи) та 8 груп з нижчим ризиком (на 1-3%). Водночас у людей з безсонням спостерігалися значні зрушення в чисельності окремих таксонів (наприклад, Odoribacter): у одних - падіння на 43-79%, в інших - збільшення на 65% -> 4 рази.

Передісторія

Безсоння є одним із найпоширеніших розладів сну (до 10–20% дорослих; навіть вище у людей похилого віку) та значним фактором ризику розвитку депресії, серцево-судинних захворювань та метаболічних порушень. На тлі обмеженої ефективності симптоматичної терапії зростає інтерес до мішеней «осі кишечник-мозок», де мікроби та їхні метаболіти впливають на запалення, вісь стресу гіпоталамо-гіпофізарно-надпочечникової системи (ГГН), нейромедіатори та циркадні ритми.

• Біологічні підказки існували ще до появи «генетики». Мікробні продукти, особливо коротколанцюгові жирні кислоти (наприклад, бутират), були пов'язані з покращенням сну в доклінічних та ранніх клінічних дослідженнях; метаболізм триптофану → серотоніну/мелатоніну в мікробіоті є ще одним правдоподібним шляхом впливу на сон.
• Проблема зі старими дослідженнями полягає в причинно-наслідковому зв'язку. Значна частина ранніх робіт була обсерваційною: дієта, ліки та спосіб життя впливають як на мікробіоту, так і на сон, тому важко зрозуміти, що є причиною, а що наслідком. Звідси й перехід до інструментів, стійких до впливу факторів, що впливають на результат, таких як менделівська рандомізація (МР).
• Чому мікробіота МРТ стала можливою лише нещодавно. З'явилися великі консорціуми мікробіома-GWAS з відкритими агрегованими даними:
  • Міжнародний MiBioGen (>18 000 учасників) показав, що варіації генів хазяїна (наприклад, LCT, FUT2) пов'язані з чисельністю окремих таксонів;
  • Голландський проект мікробіому (≈7738 особин, Nat Genet, 2022) уточнив «спадкову частину» мікробіоти. Ці набори стали «генетичними інструментами» для МРТ-аналізу.
• А що стосується сну, то існують також великі «генетичні карти ». Великі GWAS (генетичні карти сну) щодо безсоння охоплюють сотні тисяч і мільйони учасників, виявляючи від десятків до сотень локусів ризику та забезпечуючи потужність для двонаправленої МРТ («мікроб → ризик безсоння» та «безсоння → склад мікробіоти»).
• На що вже натякали втручання. Систематичні огляди та метааналізи пробіотиків/пребіотиків показали незначне покращення суб'єктивної якості сну, але з високою гетерогенністю штамів, доз та популяцій, тобто без чіткої відповіді на питання «чому і для кого це працює». Генетичні методи допомагають визначити, які конкретні групи бактерій потенційно причинно пов'язані зі сном і варті клінічного тестування. Чому було потрібне нове дослідження. Поєднати «велику генетику» безсоння (≈386 тисяч) з найбільшою на сьогоднішній день групою асоціацій мікробіома (GWAS) (MiBioGen + DMP, загалом ≈26,5 тисяч) та перевірити двонаправлену причинність: які таксони збільшують/зменшують ризик безсоння та як генетична схильність до безсоння реструктуризує мікробіоту. Такий дизайн є більш стійким до змішування та зворотної причинності, ніж класичні спостереження.
• Обмеження, які слід пам'ятати: Мікробіота дуже залежить від країни/етнічної приналежності/дієти, і більшість референтних GWAS мають європейське походження; 16S по-різному підходить до анотації таксонів; навіть MR піддається плейотропії, якщо генетичні інструменти впливають на результат через альтернативні шляхи (звідси MR-тести Еггера, тести на гетерогенність тощо). Клінічні висновки вимагають рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) з перевіреними штамами/метаболітами та об'єктивними показниками сну.

Що саме вони зробили?

• Ми взяли найбільші зведені дані, доступні на сьогодні:
  • GWAS для лікування безсоння – 386 533 учасники;
  • Генетично індексований мікробіом: MiBioGen (18 340 особин) та Dutch Microbiome Project (8 208 особин).
    Разом було проаналізовано 71 поширену бактеріальну групу.
• Ми використовували двонаправлену менделівську рандомізацію (кілька методів та чутливих тестів) для перевірки причинно-наслідкових зв'язків: «мікроб → безсоння» та «безсоння → мікроб». Це зменшує ризик змішування з факторами способу життя та зворотної причинності.

Основні результати

• Які мікроби «підштовхують» до безсоння. Лише 14 груп показали позитивний причинно-наслідковий зв'язок з ризиком безсоння (приблизно +1–4% до шансів), а 8 показали захисний зв'язок (−1–3%). Серед маркерів, за якими зійшлися валідаційні набори, виділявся рід/клас Odoribacter.
• Безсоння «перекроює» мікробіом. Генетично передбачена схильність до безсоння була пов'язана з різким зменшенням чисельності у 7 групах (−43…−79%) та збільшенням у 12 групах (+65% до більш ніж 4 разів). Це важливий аргумент на користь двостороннього зв'язку.
• Статистика підтверджує це. Автори не знайшли жодних доказів сильної горизонтальної плейотропії, тобто ефект, ймовірно, відбувається через мікробні фактори, а не сторонні шляхи.

Чому це важливо?

Досі ми спостерігали переважно кореляцію між розладами сну та кишковою флорою. Ось великий крок до причинно-наслідкового зв'язку: генетичні інструменти показують, що деякі мікробні групи впливають на ризик безсоння, а безсоння змінює ці групи у відповідь. Це відкриває шлях до мікробіом-орієнтованих підходів до профілактики та терапії – від пребіотиків/пробіотиків до дієтичних стратегій і, потенційно, до більш цілеспрямованих втручань.

Як це може працювати (механічні підказки)

Робота не доводить конкретних механізмів, але вписується в логіку осі мікробіом-кишечник-мозок: мікроби та їхні метаболіти (наприклад, коротколанцюгові жирні кислоти, нейромедіаторні молекули) модулюють імунну відповідь, запалення, вісь стресу гіпоталамо-гіпофізарно-надпочечникової (ГГН) та нейронні мережі, що беруть участь у регуляції сну. Нещодавні доклінічні та клінічні спостереження пов'язали, наприклад, бутират та бактерії, які його виробляють, з кращим сном; ця робота опосередковано підтверджує, що зрушення у «виробничих лініях» мікробіома можуть змінювати сон.

Що це означає «на практиці» зараз?

• Це не список «корисних» і «поганих» бактерій для самолікування: наслідки незначні за величиною та залежать від контексту (дієти, ліків, супутніх захворювань).
• Розумні кроки — це ті самі кроки, що сприяють «здоровому» мікробіому: різноманітна рослинна їжа, клітковина, ферментовані продукти (якщо немає протипоказань), помірне вживання алкоголю, фізичні вправи, управління стресом.
• Для людей із хронічним безсонням клінічні випробування цілеспрямованих мікробних втручань є багатообіцяючими, але вони ще попереду.

Обмеження

• Склад мікробіому значно варіюється залежно від країни/етнічної групи; основна частина даних має європейське походження, а узагальнюваність результатів обмежена.
• Були використані генетичні проксі для мікробів (дані 16S/метагеномних консорціумів), а не прямі вимірювання у тих самих осіб, що й у дослідженні GWAS щодо інсомнії.
• Дієта, спосіб життя та ліки (включаючи снодійні), що впливають на мікробіом, явно не були включені до аналізу. Це означає, що це попередні докази причинно-наслідкового зв'язку, які потребують клінічного тестування.

Що далі?

Автори пропонують тестування стратегій мікробіому як доповнення до стандартної терапії безсоння та використання мікробних сигнатур як біомаркерів відповіді (персоналізація терапії). Логічний шлях: пілотні РКД пребіотиків/пробіотиків з об'єктивними метриками сну (актиграфія/полісомнографія) та метагеномікою всього геному до/після.

Джерело: стаття в журналі «Загальна психіатрія» (Дослідження двонаправлених причинно-наслідкових зв'язків між кишковою мікробіотою та безсонням, DOI 10.1136/gpsych-2024-101855 )