Молекула кишкових бактерій відновлює печінку та кишечник – і дає надію на лікування жирової хвороби печінки

Вчені з Каліфорнійського університету в Девісі виявили «природну» молекулу, що виробляється деякими лактобактеріями в кишечнику, — 10-гідрокси-цис-12-октадеценову кислоту (10-HSA). В експериментах на мишах вона одночасно відновлювала печінку та «діряву» стінку кишечника після токсичної атаки афлатоксином, що є класичною моделлю пошкодження вздовж осі «кишечник-печінка». Ключем до ефекту є активація регулятора ліпідного обміну PPARα, який часто «вимикається» при хронічних захворюваннях печінки. Робота була опублікована в mBio 12 серпня 2025 року.

Передісторія

• Навіщо взагалі розглядати вісь кишечник-печінка? Печінка отримує кров безпосередньо з кишечника через ворітну вену разом з мікробними молекулами та метаболітами, починаючи від коротколанцюгових жирних кислот до жовчних кислот і ліпополісахаридів. Порушення кишкового бар'єру та дисбактеріоз посилюють запалення та метаболічний стрес у печінці, що пов'язано з НАЖХП та іншими хронічними захворюваннями печінки. Це давно усталена концепція осі кишечник-печінка.
• Де знаходиться PPARα? Ядерний рецептор PPARα є головним «перемикачем» окислення жирних кислот у печінці; його активація покращує метаболізм ліпідів, зменшує ліпотоксичність і запалення. Агоністи PPARα (фібрати) вже розглядаються як варіант лікування MASLD; зростає інтерес до стратегій, які «вмикають» PPARα більш фізіологічно.
• Афлатоксин як реальна та експериментальна проблема. Афлатоксин B1 – це токсин цвілі ( Aspergillus ), який може пошкоджувати печінку та одночасно «порушувати» кишковий бар'єр (оксидативний стрес, запалення), що спричиняє збільшення потоку запальних сигналів до печінки. Тому його часто використовують для моделювання розладів вздовж осі «кишечник-печінка».
• Мікробні кислоти серії HYA/10-HSA — звідки вони походять. Ряд лактобактерій може перетворювати лінолеву кислоту на 10-гідрокси-цис-12-октадеценову кислоту (синоніми в літературі: HYA/10-HSA) та споріднені сполуки (KetoA, KetoC тощо). Ще у 2013–2014 роках було показано, що ці метаболіти фактично утворюються в кишечнику та здатні зміцнювати кишковий епітеліальний бар'єр у моделях запалення. Тобто, вони вже мали «біологічну репутацію» до поточної роботи.
• Від «пробіотиків» до точкових метаболітів. Галузь відходить від грубих втручань (бактеріальних коктейлів) до цільових мікробних метаболітів з чіткою мішенню (іноді їх називають «постбіотиками», хоча згідно з консенсусом ISAPP, чисті метаболіти формально не вважаються постбіотиками). Ідея полягає в тому, щоб надати ефекторну молекулу з передбачуваною фармакологією та без ризику перенаселення кишечника непотрібними штамами.
• Що саме додає ця стаття? Автори показали, що одна мікробна молекула, 10-HSA, може одночасно: (i) відновлювати кишковий бар'єр та (ii) відновлювати метаболізм ліпідів у печінці через PPARα у мишей після токсичності афлатоксином. Роблячи це, вони «з'єднали» два кінці осі кишечник-печінка в одному втручанні та визначили клас кандидатів «мікробних препаратів» для лікування НАЖХП.
• Чому це видається правдоподібним з біологічної точки зору. Зв'язок «кишковий бар'єр ↔ потік запальних тригерів ↔ метаболізм печінки» підтверджується оглядами, а PPARα логічно пояснює зміни в профілі жовчних кислот та енергетичному метаболізмі печінки. У цьому контексті 10-HSA не є випадковим «вітаміном», а ланкою у відомій регуляторній мережі.

Що вони зробили?

Команда дослідників змоделювала метаболічно пов'язані розлади жирової хвороби печінки/НАЖХП (MASLD/NAŽH) у мишей, використовуючи афлатоксин B1, токсин цвілі, який пошкоджує печінку та посилює запалення та підвищену проникність кишкового бар'єру. Потім вони давали тваринам 10-HSA, метаболіт, який природним чином виробляється Lactobacillus у відповідь на запалення. Результатами стали оборотні покращення у двох органах: відновилися щільні контакти в кишковому епітелії, нормалізувалися енергетичний обмін та шляхи детоксикації в печінці, а профілі жовчних кислот (включаючи холестерин та дезоксихолат) змістилися до «здорового» профілю.

Як це працює

10-HSA активує білок-«перемикач» PPARα, який відповідає за спалювання жирів і точне налаштування ліпідного метаболізму в печінці. Коли PPARα «прокидається», запалення затихає, фіброзна сигналізація (наприклад, вісь TGF-β) зменшується, і клітини краще справляються з токсичним навантаженням. Водночас зміцнюється кишковий бар'єр, що зменшує надходження токсинів і бактеріальних молекул у кров, а отже, зменшує потік запальних тригерів до печінки. По суті, одна молекула «відновлює» кишково-печінкову вісь одночасно з обох кінців.

Чому це важливо?

• Масштаб проблеми. MASLD/NAFLD є одним з найпоширеніших хронічних захворювань печінки у світі; доступних, безпечних та цілеспрямованих методів лікування мало. Терапії, які діють одночасно на печінку та кишечник, є дефіцитними — ланка, яка часто порушується під час захворювання.
• Походження має значення. 10-HSA є природним продуктом мікробіоти та не виявляв цитотоксичності в доклінічних випробуваннях. Ідея «цільової» мікробної метаболічної терапії може стати альтернативою грубим втручанням у мікробіоту за допомогою цільних пробіотичних коктейлів.
• Афлатоксин становить реальну загрозу. У регіонах з ризиком забруднення харчових продуктів (арахіс, кукурудза тощо) афлатоксин залишається важливим фактором пошкодження печінки. Якщо 10-HSA виявиться ефективним у людей, його можна буде використовувати як профілактичну добавку для груп ризику.

Що саме вони побачили у мишей?

• Кишечник: відновлення епітеліального бар'єру та нормалізація місцевої імунної відповіді.
• Печінка: Покращений енергетичний обмін, посилені функції детоксикації, зміщений рівень жовчних кислот до «здорового» діапазону.
• Системний ефект: Дія 10-HSA узгоджується з активацією PPARα, ключового регулятора ліпідного обміну, який часто пригнічується при хронічних захворюваннях печінки.

А як щодо безпеки?

Доклінічні експерименти не виявили токсичності чи цитотоксичної дії 10-HSA — крім того, важливо, що молекула зазвичай виробляється «власними» кишковими бактеріями. Це не скасовує ретельного тестування на людях, але поріг входу виглядає сприятливішим, ніж у синтетичних кандидатів.

Що далі?

Автори готують перехід до клінічних випробувань, переважно у пацієнтів із жировою хворобою печінки або метаболічними порушеннями. Окремим напрямком є профілактика в регіонах з високим рівнем впливу афлатоксину. Концептуально робота спрямована на створення нового класу агентів: не «пробіотика як штаму», а перевіреного мікробного метаболіту з чіткою мішенню та передбачуваною фармакологією.

Довідка

• 10-HSA – це жирна кислота, що виробляється деякими бактеріями Lactobacillus, і вважається, що вона діє як «мікробні ліки» для осі кишечник-печінка.
• PPARα – це ядерний рецептор, який контролює окислення жирних кислот та метаболізм ліпідів у печінці; його активація зменшує ліпотоксичність та запалення.
• Афлатоксин B1 – це токсин цвілі ( Aspergillus ), поширена причина ураження печінки в країнах з проблемами зберігання та контролю харчових продуктів.

Джерело: стаття mBio (12 серпня 2025 р.) та прес-матеріали UC Davis/EurekAlert і Technology Networks, що підсумовують ключові висновки дослідження ( DOI: 10.1128/mbio.01718-25 ).