Нейронні мережі болю та соціальності: агоніст NOP послаблює гіперактивацію при мігрені

У нейропсихофармакології вони показали, що в класичній мишачій моделі мігрені (ін'єкція нітрогліцерину) страждає не лише больова чутливість, а й соціальна поведінка. Селективний агоніст рецепторів NOP (Ro 64-6198) усунув як механічну алодинію, так і соціальні порушення; ефект був частково усунутий антагоністом NOP SB-612111, що підтверджує точку застосування. Картування активованих нейронів (TRAP2/Ai9) виявило сплеск активності в поязовій корі, мигдалині, гіпокампі, гіпоталамусі, періакведуктальній сірій речовині (у жінок) та в каудальному ядрі трійчастого нерва (у обох статей) - і все це було нормалізовано за допомогою Ro 64-6198.

Передісторія

• Мігрень є основною причиною втрати здоров'я. За оцінками GBD, кількість випадків значно зросла між 1990 і 2021 роками; мігрень залишається основною причиною тривалості життя з інвалідністю (особливо у жінок віком до 50 років).
• Модель нітрогліцерину (NTG) – це валідований метод індукції «мігреноподібних» симптомів у тварин і людей. У мишей NTG відтворює гіперералгезію/алодинію та низку поведінкових ознак; ефект частково нейтралізується відомими протимігренними препаратами. Модель широко використовується для первинного скринінгу терапевтичних мішеней.
• Система NOP/ноцицептин є перспективною мішенню для лікування болю. Рецептор NOP (ноцицептин/орфанін FQ) модулює передачу болю та стресові реакції; агоністи продемонстрували знеболювальну дію в моделях нейропатичного та запального болю, потенційно з нижчими «опіоїдними» ризиками. Доклінічно вже було показано, що Ro 64-6198 зменшує алодинію та фоточутливість, індуковану NTG, у мишей, і цей ефект блокується антагоністом SB-612111. Це підтверджує ідею тестування агоністів NOP саме в контексті мігрені.
• Мігрень — це не лише біль: уражаються соціальні функції. У низці поведінкових досліджень на моделях NTG описані порушення соціальної взаємодії/афективні зрушення; тому важливо тестувати мішені, які можуть впливати як на біль, так і на соціальну поведінку.
• Картування активованих нейронів: TRAP2/Ai9. Технологія мічення, залежного від активності (TRAP2), дозволяє нам «мітити» нейрони, активовані під час події (наприклад, судоми), а потім візуалізувати їх розподіл по структурах мозку — зручний інструмент для спостереження за тим, як препарат пригнічує гіперактивовані мережі.
• Чого бракувало до цієї роботи. Незважаючи на сигнали про те, що агонізм NOP зменшує больові прояви мігрені NTG, не було проведено систематичного аналізу соціальної поведінки та її порівняння з картою гіперактивації мозку в обох статей. Нова стаття в Neuropsychopharmacology саме заповнює цю прогалину.

Що вони зробили?

• Симптоми, подібні до мігрені, були викликані у самців і самок мишей одноразовим введенням нітрогліцерину (NTG).
• Були оцінені механічна алодинія (періорбітальна та лапна) та соціальні тести (трикамерна парадигма, новизна партнера).
• Мишам давали селективний агоніст рецептора NOP Ro 64-6198; деякі тварини отримували супутній антагоніст SB-612111 для перевірки специфічності.
• Використовуючи репортерну систему TRAP2/Ai9, нейрони, активовані після NTG, були позначені, а «карта» активації порівнювалася з Ro 64-6198 та без нього.

Що вони знайшли?

• НТГ викликав як біль, так і соціальний дефіцит в обох статей. Ro 64-6198 усунув ці ефекти; блокада НОП частково відновила дефіцит.
• Знеболювальний ефект залежав від статі: Ro 64-6198 чітко блокував алодинію у чоловіків; у жінок знеболювальний ефект був слабшим, але препарат усував соціальні порушення в обох статей.
• На рівні мозку NTG включав мережі, пов'язані з больовими та соціальними реакціями (ACC, мигдалина, гіпокамп, гіпоталамус, PAG у жінок, трійчасте ядро в обох статей). Ця гіперактивація була зменшена Ro 64-6198.
• Автори завантажили необроблені дані до RepOD (Icm UW) для повторного аналізу.

Чому це важливо?

• Мігрень — це не лише біль. Соціальна «інвалідність» — від уникнення контактів до відрахування з роботи — є одним із найболючіших аспектів для пацієнтів. Робота встановлює біологічний зв'язок між мігренозним болем, соціальними симптомами та сигналізацією NOP, показуючи, що ці зв'язки можна вразити однією мішенню.
• Система NOP (ноцицептин/орфанін FQ) – це «четверта» опіоїдна лінія, здатна модулювати біль, стрес та соціальність. Дані на тваринах підтверджують її як потенційну мішень для терапії мігрені поза серотоніновою оссю (триптани/гапанти).

Як це може працювати

Ro 64-6198 активує NOP-рецептори, послаблюючи передачу болю в тригеміноваскулярному колі та заспокоюючи лімбіко-кортикальні ланцюги, що беруть участь у процесах тривоги/соціального уникнення. Зниження гіперактивації, індукованої NTG, в передньо-задній долі (ACC), мигдалині, гіпокампі та PAG є прямим нейронним корелятом спостережуваного покращення поведінки.

Обмеження

• Це мишача модель гострої мігрені. Вона є валідною, але не описує всієї клінічної картини (аура, хронічна мігрень, коморбідна тривога/депресія).
• Ro 64-6198 є досліджуваним препаратом; його безпека/ефективність для людей не була продемонстрована.
• Виражена гендерна залежність аналгезії свідчить про те, що клініка повинна буде враховувати стать та гормональний статус.

Що далі?

• Тестувати агоністи NOP на моделях хронічної мігрені та в поєднанні з сучасними стандартами (триптани, антагоністи CGRP).
• Шукайте біомаркери відповіді (наприклад, профілі активації ACC/амигдали у фМРТ у людей).
• Перевірити, чи зменшує модуляція NOP соціальну дезадаптацію у пацієнтів з мігренню, а не лише інтенсивність болю.

Джерело: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. et al. Ro 64-6198, селективний агоніст рецепторів NOP послаблює соціальні порушення, пов'язані з мігренозним болем, викликаним NTG. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z