Нова терапія викликає втрату ваги у мишей, впливаючи на центр апетиту

У новаторській статті в журналі Nature описано багатообіцяючий новий метод лікування ожиріння, який призводить до більшої втрати ваги у мишей, ніж існуючі препарати. Підхід передбачає доставку молекул до центру апетиту мозку та вплив на нейропластичність мозку.

«Я думаю, що ліки, які є на ринку сьогодні, є першим поколінням препаратів для схуднення. Зараз ми розробили новий тип препарату для схуднення, який впливає на пластичність мозку і, здається, є дуже ефективним».

Про це стверджує доцент і керівник групи Крістоффер Клемменсен з Центру фундаментальних метаболічних досліджень фонду Novo Nordisk при Копенгагенському університеті, який є старшим автором нового дослідження, опублікованого в престижному науковому журналі Nature.

У дослідженні Крістоффер Клемменсен та його колеги демонструють нове використання гормону схуднення GLP-1. GLP-1 можна використовувати як «троянського коня» для доставки певної молекули в мозок мишей, де він успішно впливає на пластичність мозку та призводить до втрати ваги.

«Ефект GLP-1 у поєднанні з цими молекулами дуже сильний. У деяких випадках миші втрачають вдвічі більше ваги, ніж миші, яких лікували лише GLP-1», — каже Клеменсен.

Це означає, що майбутні пацієнти зможуть досягти того ж ефекту з меншим дозуванням. Більше того, новий препарат може стати альтернативою для тих, хто погано реагує на існуючі ліки для схуднення.

«Наші дослідження на мишах показують побічні ефекти, подібні до тих, що відчувають пацієнти, які отримують сучасні препарати для схуднення, включаючи нудоту. Але оскільки препарат настільки ефективний, ми можемо знизити дозування і таким чином зменшити деякі побічні ефекти в майбутньому, хоча ми ще не знаємо, як люди реагуватимуть на препарат», – додає він.

Випробування нового препарату для схуднення все ще перебуває на так званій доклінічній стадії, яка базується на дослідженнях з клітинами та експериментальними тваринами. Наступним кроком є клінічні випробування за участю людей.

«Ми вже знаємо, що препарати на основі GLP-1 можуть спричиняти втрату ваги. Молекула, яку ми приєднали до GLP-1, впливає на так звану глутаматергічну нейромедіаторну систему, і насправді інші дослідження на людях показують, що це сімейство сполук має значний потенціал для втрати ваги. Цікаво, який ефект ми отримуємо, коли поєднуємо ці дві сполуки в один препарат», – наголошує Клемменсен.

За словами Клеменсена, препарат має пройти три фази клінічних випробувань за участю людей, які можуть тривати вісім років, перш ніж він з'явиться на ринку.

Мозок захищає від надмірної ваги тіла. Клемменсен та його колеги зацікавилися молекулами, які використовуються для лікування хронічної депресії та хвороби Альцгеймера.

Ці молекули блокують білковий рецептор, який називається NMDA-рецептором, що відіграє ключову роль у довгострокових змінах мозкових зв'язків і привернув увагу науковців у сферах навчання та пам'яті. Препарати, що впливають на ці рецептори, зміцнюють та/або послаблюють специфічні нейронні зв'язки.

«Ця родина молекул може мати постійний вплив на мозок. Дослідження показали, що навіть відносно рідкісні процедури можуть призвести до тривалих змін у патологіях мозку. Ми також бачимо молекулярні ознаки нейропластичності в нашій роботі, але в цьому випадку в контексті втрати ваги», – пояснює він.

Людський організм еволюціонував, щоб захистити певну вагу тіла та жирову масу. З еволюційної точки зору, це, ймовірно, було нам на користь, оскільки означало, що ми могли пережити періоди нестачі їжі. Сьогодні нестача їжі не є проблемою у багатьох частинах світу, де все більше людей страждають на ожиріння.

«Сьогодні понад мільярд людей у світі мають індекс маси тіла 30 або більше. Це робить дедалі важливішою розробку ліків, які можуть допомогти контролювати це захворювання та підтримувати нижчу вагу організму. Це тема, якій ми присвячуємо багато енергії в наших дослідженнях», — каже Клемменсен.

Троянський кінь доставляє модулятори нейропластичності до нейронів, що регулюють апетит. Ми знаємо, що препарати на основі гормону кишечника GLP-1 ефективно впливають на частину мозку, яка є ключовою для втрати ваги, – центр контролю апетиту.

«Що цікавого в цьому новому препараті – на клітинному рівні – так це те, що він поєднує GLP-1 та молекули, що блокують рецептор NMDA. Він використовує GLP-1 як троянського коня для доставки цих малих молекул виключно до нейронів, які впливають на контроль апетиту. Без GLP-1 молекули, що націлені на рецептор NMDA, впливали б на весь мозок і, таким чином, були б неспецифічними», – каже постдок Йонас Петерсен з групи Клемменсена, який є першим автором дослідження та хіміком, який синтезував молекули.

Неспецифічні препарати часто пов'язані з серйозними побічними ефектами, що раніше спостерігалося з препаратами, що використовуються для лікування різних нейробіологічних станів.

«Багато розладів мозку важко лікувати, оскільки ліки повинні долати так званий гематоенцефалічний бар'єр. У той час як великі молекули, такі як пептиди та білки, зазвичай мають труднощі з доступом до мозку, багато малих молекул мають необмежений доступ по всьому мозку. Ми використали специфічний доступ GLP-1 до центру контролю апетиту в мозку, щоб доставити одну з цих речовин, яка в іншому випадку була б неспецифічною», — каже Клеменсен, додаючи:

«У цьому дослідженні ми зосередилися на ожирінні та втраті ваги, але насправді це абсолютно новий підхід до доставки ліків до певних частин мозку. Тож я сподіваюся, що наше дослідження може прокласти шлях для цілого нового класу ліків для лікування таких станів, як нейродегенеративні захворювання або психічні розлади».