Перепрофілювання схвалених для людини препаратів для лікування пріонних захворювань

Пріони – це аномальні патогени, які можуть передаватися та спричиняти неправильне згортання певних нормальних клітинних білків. Пріонні хвороби – це загальна назва групи невиліковних та смертельних нейродегенеративних захворювань, які вражають не лише людей, а й диких та домашніх тварин. Ці захворювання включають хворобу Крейтцфельдта-Якоба (ХКЯ) у людей, губчасту енцефалопатію великої рогатої худоби (ГЕВР, або «коров’ячий сказ») у великої рогатої худоби та хронічну виснажливу хворобу (ХВХ), яка вражає оленів, лосів та лосів.

Ключовою подією в цих захворюваннях є перетворення пріонного білка (PrPC) з його нормальної форми в патологічну структуру (PrPSc), яка є токсичною для нейронів і може самовідтворюватися шляхом зв'язування з неперетвореними молекулами PrPC. Ця здатність до самовідтворення робить ці неправильно згорнуті білки інфекційними, що має величезні наслідки для громадського здоров'я.

У новому дослідженні вчені з Медичної школи Чобаняна та Авдісяна Бостонського університету визначили 10 сполук, які здатні знижувати рівень PrPSc в інфікованих клітинах, і показали, що найпотужніші молекули також можуть запобігати токсичності, що спостерігається при застосуванні PrPSc до культивованих нейронів.

«Цікаво, що п’ять із цих молекул вже використовуються в медицині: римказол та галоперидол для лікування нейропсихіатричних розладів, (+)-пентазоцин для лікування нейропатичного болю, а також SA 4503 та ANAVEX2-73, які проходять клінічні випробування для лікування ішемічного інсульту та хвороби Альцгеймера відповідно», – пояснив провідний автор дослідження Роберт С.С. Мерсер, доктор філософії, професор біохімії та клітинної біології в цьому навчальному закладі.

Спочатку дослідники вивчали антипріонні властивості цих молекул, оскільки було відомо, що вони зв'язуються із сигма-рецепторами (σ1R та σ2R), які, як вважалося, беруть участь у проліферації пріонів. Використовуючи технологію нокауту генів (CRISPR), вони виявили, що сигма-рецептори не є мішенями цих препаратів через їхні антипріонні властивості.

Використовуючи клітини Neuro2a (N2a) з експериментальної моделі, інфікованої пріонами, клітини піддавали впливу зростаючих концентрацій кожного препарату та визначали рівні PrPSc. Потім вони використали технологію CRISPR для «редагування» генів σ1R та σ2R, щоб вони більше не кодували цей білок, і виявили, що це не вплинуло на зниження рівнів PrPSc, яке спостерігалося при застосуванні препаратів. Це призвело їх до висновку, що σ1R та σ2R не відповідають за антипріонні ефекти цих препаратів. Потім вони перевірили здатність цих препаратів пригнічувати перетворення PrPC у PrPSc і виявили, що вони не впливають на ці реакції поза клітинами, що вказує на те, що в дії препаратів бере участь інший білок.

Пріонні захворювання мають величезні наслідки для громадського здоров'я, від безпеки кровопостачання до належної дезінфекції хірургічних інструментів, що використовуються в нейрохірургії, заявили дослідники. «З клінічної точки зору, ми вважаємо, що це дослідження виявило антипріонні властивості в препаратах, які вже показали свою безпеку для використання у людей. Через це, особливо враховуючи відсутність ефективних методів лікування цих захворювань, ці сполуки можуть бути перепрофільовані для лікування пріонних захворювань», — сказав старший автор дослідження Девід А. Гарріс, доктор медичних наук, доктор філософії, професор і завідувач кафедри біохімії та клітинної біології в цьому навчальному закладі.

Ці результати опубліковані онлайн в журналі ACS Chemical Neuroscience.