Пріонні хвороби: причини, симптоми, діагностика, лікування

Пріонні хвороби - група нейродегенеративних захворювань, що характеризуються прогресуючим ураженням головного мозку і летальним результатом.

ICD-10 код

А81.9. Повільні вірусні інфекції ЦНС неуточнених.

Що викликає пріонні хвороби?

Причина пріонних хвороб людини і тварин - білок, названий пріоном - конформер (конформационная форма) нормального клітинного білка, який виявляється в організмі всіх ссавців і людини. В організмі людини ген, який кодує синтез клітинного пріонів білка, позначають як PRNP. Неінфекційний, «клітинний» пріонних білок прийнято позначати як РrР ^з (індекс «С» - початкова буква англ. Слова cell - клітина). «Клітинний» пріонних білок бере участь у передачі фізіологічних сигналів, взаємодіючи з компонентами синапсів, тобто бере участь у функціонуванні сигнальних систем клітин, зокрема нейронів. Напівперіод життя РrР ^з становить 4-6 год.

Для позначення конформационной форми клітинного пріонів білка, що має інфекційні властивості, використовують позначення PrP ^Sc. Інфекційність пріонів білка позначають перші літери найбільш поширеною пріонів хвороби - скрепі - «Sc» (від англ. Scrapie). Інфекційні форми пріонів - низькомолекулярні (молекулярна маса 27-30 кДа) білкові частинки, іноді позначаються як РrР27-30. Довжина їх поліпептидного ланцюга становить 253-254 амінокислотних залишку.

Процес накопичення інфекційного пріонів білка обумовлений контактом двох молекул - вихідного білка РrР ^з і інфекційного пріонів білка PrP ^Sc. У процесі взаємодії з нормальним клітинним білком РrР ^c інфекційний білок індукує в ньому структурні (конформаційні) зміни і перетворює його в собі подібний, необоротно інфекційний білок. Таким чином, процес накопичення інфекційного пріонів білка відбувається не в результаті синтезу в зараженому організмі молекул PrP ^Sc, а внаслідок конформаційних змін вже присутніх в організмі нормальних молекул РrР ^з. Процес накопичення інфекційного пріонів білка носить лавиноподібний характер.

Якщо клітини інфікуються одиночними інфекційними молекулами, число молекул РrР ^Sс. Утворюються протягом доби, досягає 500-1000, протягом року - до півмільйона. Це незрівнянно менше в порівнянні зі швидкістю розмноження бактерій і вірусів (не один мільйон частинок протягом годин), що пояснює велику тривалість інкубаційного періоду пріонових хвороб.

Пріони різних видів тварин мають серйозні відмінності в первинній структурі. Оскільки інфекційний пріони тільки ініціює процес конверсії нормального клітинного гомолога в PrPS в результаті інфекційного процесу з'являються пріони з властивою тільки цьому виду первинної структурою. Отримано молекулярно-біологічні докази подолання пріонами міжвидових бар'єрів і здатності адаптуватися до нового хазяїна, тобто доведена можливість передачі збудника пріонних інфекцій від тварин до людини.

Морфологія пріонів

Пріони в інфікованих клітинах виявляють переважно в микросомальной фракції. Морфологічно пріони в тканинах організму представлені полімерної формою (агреговані молекули інфекційного пріонів білка РrР27-30) і виглядають як паличкоподібні елементи (фібрили). За ультраструктурного і гістохімічним властивостям вони ідентичні амілоїду, але цей амілоїдоподібних матеріал неінфекційних, так як інфекційними властивостями володіють тільки індивідуальні молекули пріонів.

Фізико-хімічні властивості пріонів

Для пріонів характерний незвично високий рівень резистентності до хімічних і фізичних факторів, нетиповий навіть для термостабільних білків. Пріони стабільні при температурі 90 ° С протягом 30 хв і инактивируются тільки при автоклавуванні протягом 30 хв при 135 ° С. Інфекційні молекули пріонів гідрофобні і мають виражену тенденцію до агрегації між собою і з клітинними білками і структурами. Пріони (PrP ^Sc ) резистентні до наступних фізичних дій і реагентів: альдегідів, нуклеази, органічних розчинників, неіонних і іонним детергентів, ультрафіолетового опромінення та іонізуючої радіації.

Патогенез пріонних хвороб

Первинно репродукція пріонів здійснюється в дендритних клітинах, лімфатичних залозах, селезінці і тимусі. PrP ^Sc акумулюється в клітинах, накопичуючись в цитоплазматичних везикулах. Пріони можуть поширюватися шляхом аксонального транспорту, з селезінки через грудну лімфатичну протоку і далі по нервових стовбурах, настає ураження головного мозку і верхніх відділів спинного мозку. Штаммовие відмінності виявляються в тривалості інкубаційного періоду, топографії слабости структур мозку, специфічності по відношенню до господаря.

Характерно повна відсутність імунної відповіді і запальної реакції організму-господаря на інфекцію, що зумовлює хронічне, прогресуюче без ремісій, перебіг хвороби.

Пріони індукують апоптоз інфікованих клітин. Доведено здатність молекул PrP ^Sc створювати блокаду реплікації генома мітохондрій і викликати їх дегенерацію. Накопичення PrP ^Sc в синаптичних структурах і пов'язана з цим дезорганізація синапсів, можливо, спричиняють розвиток глибоких неврологічних дефектів і деменції. У морфологічному плані зазначають загальні риси у всіх пріонних хвороб. Внаслідок шкідливої дії пріонів відбувається вакуолизация і загибель нейронів, в результаті чого мозок візуально виглядає подібно до губки (спонгіформними переродження). Макроскопічно визначають атрофію головного мозку. Гістологічно виявляють спонгіформними дегенерацію, атрофію і втрату нервових клітин, розростання глії (астроцитарної глиоз), загибель волокон білої речовини (лейкоспонгіоз), амілоїдні бляшки, що містять пріонних білок, а також відсутність запальних реакцій. Захворювання даної групи Патогістологічні відрізняються співвідношенням інтенсивності спонгиоза, амілоїдозу і гліозу в мозковій тканині, крім того, у кожної з цих хвороб є істотні клініко-епідеміологічні особливості. На відміну від вірусних повільних інфекцій відсутня процес демієлінізації.

Які симптоми мають пріонні хвороби?

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера - рідкісне сімейне захворювання, яке відносять до генетично зумовленим формам спонгіозна енцефалопатії з аутосомно-домінантним типом успадкування (мутації гена PRNP). Захворювання реєструють з частотою 1 випадок на 10 млн населення. Клінічні прояви хвороби реєструють на 3-му або 4-м десятилітті життя. На відміну від хвороби Крейтцфельда-Якоба деменція може не проявлятися. Початкові прояви хвороби - мозочкові порушення. Залежно від локалізації мутації в PRNP, в розгорнутій стадії хвороби можуть домінувати мозочкові або екстрапірамідні розлади, параліч погляду або глухота і сліпота. Тривалість хвороби 4-5 років.

Сімейна смертельна безсоння

Синонім: фатальна сімейна інсомнія.

Вперше описана в 1986 р Сімейна смертельна безсоння - рідкісне захворювання, успадковане за аутосомно-домінантним типом. При цьому захворюванні реєструють мутацію в 178-м кодоні, яку також реєструють і у хворих на хворобу Крейтцфельда-Якоба. Яке захворювання буде розвиватися, залежить від того, яка амінокислота знаходиться в положенні 129: якщо метіонін, то розвивається сімейна смертельна безсоння, якщо валін, то розвивається хвороба Крейтцфельда-Якоба. Описана сім'я, в якій зареєстрована мутація в 183-му кодоні. Станом на 2003 рік описано 26 сімей з італійських і італо-американських сімей. Захворювання може дебютувати у віці від 25 років до 71 року і має вариабельное по тривалості протягом (від 6-13 міс до 24-48 міс). Основні симптоми захворювання: некурабельной безсоння, втрата циркадних ритмів, рухові розлади і деменція. До ранніх симптомів відносять вегетативні порушення: зміни потовиділення і саливации, запори, гіпертензію, тахікардію, тахіпное, іноді лихоманки. Спонгіозні ураження в корі головного мозку зустрічають рідко, переважно вони локалізуються в ядрах таламуса.

[1], [2], [3], [4], [5]

Куру

ICD-10 код

А81.8. Інші повільні вірусні інфекції ЦНС.

Симптоми куру

Куру була першою хворобою з групи поранених, інфекційність якої була доведена експериментальним зараженням мавп біологічним матеріалом, отриманим від людей. Куру - ендемічна повільна інфекція, яка трапляється в східній частині о. Нова Гвінея. Вперше хвороба була виявлена в 1953 р, а потім описана американським дослідником D, Gajdusek в 1957 р Захворювання було виявлено у племен народності форе, які практикували звичаї ритуального канібалізму. Представники даних племен, включаючи дітей, вживали в їжу мозок своїх предків без термічної обробки. Коли традиції канібалізму були скасовані законодавчим порядком, захворюваність на острові різко впала, і в кінці XX століття випадки захворювання реєструвалися тільки у осіб, що народилися до 1956 року, коли сталася офіційне скасування канібалізму. Захворювання може початися у віці від 5 до 60 років і старше. Інкубаційний період тривалий, від 5 до 30 років (в середньому 8,5 років). Центральний клінічний симптом цього захворювання - прогресуюча мозочкова атаксія. Потім приєднуються дизартрія, тремор голови, неконтрольований сміх ( «куру» перекладається як «сміх» або «тремтячий від страху»). Захворювання триває від 4 місяців до 3 років. Хворі гинуть від дихальної недостатності або бронхопневмонії на тлі вираженої м'язової гіпотонії і м'язової слабкості. Деменція настає тільки на пізніх стадіях хвороби. ЕЕГ зазвичай не змінена. На розтині виявляють атрофію мозочка, переважно хробака. Мікроскопічно також найбільші зміни локалізуються в мозочку. Вони виражаються у втраті нейронів, глиоз і амілоїдних бляшках. У корі великого мозку зміни представлені неяскраво вираженим спонгиозом нейроглії.

Класифікація пріонних хвороб

У людини відомі 4 нозологічних варіанти пріонних хвороб:

• хвороба Крейтцфельда-Якоба (спорадична, сімейна і інфекційні форми) - ятрогенна і новий варіант:
• синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера;
• сімейна смертельна безсоння;
• порожній.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Як діагностуються пріонні хвороби?

Діагностика пріонних хвороб не розроблена.

ЕЕГ. Встановлено, що у 60-80% хворих на хворобу Крейтцфельда-Якоба виявляють 0,5-2,0 Гц генералізовані двох-трифазні комплекси, що повторюються з частотою 1 раз в секунду (подібні характеристики ЕЕГ бувають і при інших патологіях головного мозку). Однак негативний результат ЕЕГ не може служити підставою для скасування діагнозу хвороби Крейтцфельда-Якоба.

МРТ має невисоку діагностичну значимість, так як у 80% обстежених реєструють неспецифічні сигнали. Проте МРТ дозволяє виявити атрофію мозку, вираженість якої посилюється в міру прогресії захворювання.

Дослідження ліквору. Можливе проведення тесту на наявність нейроспецифічні білка 14-3-3. Дане дослідження методом ІФА або вестерн-блот демонструє гарну чутливість і специфічність при спорадичних випадках хвороби Крейтцфельда-Якоба як на ранніх, так і на пізніх стадіях захворювання. При сімейних формах і ятрогенной хвороби Крейтцфельда-Якоба цей метод менш інформативний (специфічність близько 50%).

Дослідження крові. Можлива ідентифікація пріонів методом імуно-блоттинга в периферичних лімфоцитах.

Молекулярно-генетичні дослідження. В даний час розроблені методи иммуноблоттинга із застосуванням моноклональних антитіл (МКА-15ВЗ), що дозволяють розпізнавати PrP ^Sc і РrР ^з.

Застосовують методи ПЛР, що дозволяють проводити секвенування генома людини і аналіз локалізації мутацій гена PRNP.

Дослідження аутопсійного матеріалу. Виявляють Status spongiosis (форми вакуолизации нервової тканини), ознаки церебрального амілоїдозу, утворення характерних амілоїдних бляшок.

Біологічні методи діагностики. Трансгенні миші, що несуть ген. Кодує нормальний РrР людини, рекомендовані ВООЗ для тестування інфекційної активності матеріалів, підозрілих на контамінацію пріонами.

Диференціальна діагностика пріонних хвороб

Диференціальна діагностика пріонних хвороб, в тому числі і хвороби Крейтцфельда-Якоба проводиться з усіма хворобами, одним з проявів яких буває деменція: хворобою Альцгеймера, васкулитами, нейросифилисом. Стрептококовим менінгітом, герпетическим енцефалітом, міоклонус-епілепсію, хворобу Паркінсона і т.д.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Лікування пріонних хвороб

Лікування пріонних хвороб не розроблено.

Хворі з клінічними проявами непрацездатні. Пріонні хвороби мають несприятливий прогноз, захворювання закінчується летальним результатом.

Як запобігти пріонні хвороби?

Методи дезінфекції, рекомендовані в практичній діяльності стаціонарів і спрямовані на інактивацію пріонів

Відносно пріонів ефективність способу інактивації можна вважати доведеною тільки після обробки інфекційного матеріалу інактивує агентами з подальшим зараженням интрацеребрально лабораторних тварин цим обробленим зразком. Оскільки досі не досягнуто єдиної думки з питання про максимальну тривалість інкубаційного періоду, поки неможливо і судити про відсутність залишкової інфекційної активності обробленого інактіватори зразка. В даний час немає законодавчо прийнятої методики титрування інфекційної активності пріонів.

ВООЗ, на сучасному етапі рекомендує три типи обробки не одноразового медичного інструментарію:

• фізична обробка: автоклавирование при 134-138 ° С протягом 18 хв;
• хімічна обробка: замочування в 1 Н розчині NaOH протягом 1 год при 20 ° С;
• хімічна обробка: замочування в 2,5-12,5см% розчином хлорного вапна протягом 1 год при 20 ° С.

Певний ризик являє обробка патологоанатомічних зразків, тому персоналу лабораторій суворо ставиться в обов'язок спалювати будь одноразовий інструментарій поряд із зразками досліджуваного матеріалу.

Використані матеріали, пов'язані з лікуванням пацієнта з хворобою Крейтцфельда-Якоба (ХКЯ) або хворого, який входить до групи ризику зараження хворобою Крейтцфельда-Якоба, негайно спалюють.

У разі підозри на хворобу Крейтцфельда-Якоба у пацієнта на ендоскопічне обладнання необхідно накласти карантин. При будь-якому порізі або проколі шкіри медпрацівника під час виконання медичних маніпуляцій хворому хворобою Крейтцфельда-Якоба рекомендують обробку рани медпрацівника хлорним вапном (12,5% концентрації) протягом 5-10 хв після ретельного промивання. При будь-якому попаданні в очі зараженого матеріалу необхідно ретельне і тривале промивання очей водою або фізіологічним розчином натрію хлориду.

Пріонні хвороби екстрено запобігти неможливо, тобто екстрена профілактика зараження персоналу не розроблена.