Перше клінічне дослідження показує безпеку та ефективність CAR T-терапії при раку простати

Лікування раку передміхурової залози за допомогою імунотерапії наразі є складним завданням. Однак, згідно з дослідженням фази 1, опублікованим сьогодні в Nature Medicine, результати першого у світі клінічного випробування фази 1 з використанням терапії Т-клітин на основі химерного антигенного рецептора (CAR), розробленої дослідниками City of Hope®, однієї з найбільших організацій з дослідження та лікування раку в Сполучених Штатах, показують, що пацієнтів з раком передміхурової залози можна безпечно лікувати клітинною імунотерапією з багатообіцяючою терапевтичною активністю.

У дослідженні було проведено лікування CAR-Т-клітинною терапією 14 пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози (мКРРПЗ), у якого виявлено антиген стовбурових клітин передміхурової залози (ПСКА), що поширився за межі передміхурової залози та перестав реагувати на гормональне лікування. Щороку у Сполучених Штатах помирає понад 34 000 чоловіків з цим типом раку передміхурової залози.

Сол Прейсман, доктор філософії, доцент кафедри гематології та трансплантації гемопоетичних клітин Міста Хоуп, та його колеги розробили CAR T-клітини, які націлені на білок, що називається антигеном стовбурових клітин простати (PSCA), який, як було виявлено, високо експресується у пацієнтів з раком простати. Лікування включало взяття імунних клітин пацієнта, які називаються T-клітинами, з кровотоку та перепрограмування їх у лабораторії за допомогою CAR для розпізнавання та атаки білка PSCA на поверхні ракових клітин. Потім CAR T-клітини вводили назад пацієнту для знищення ракових клітин.

Рак передміхурової залози називають імунною пустелею – пухлинну туманність важко лікувати імунотерапією, оскільки всередину пухлини потрапляє небагато Т-клітин. Щоб подолати це, потрібно щось справді потужне. Наше дослідження показує, що терапія раку передміхурової залози CAR від City of Hope може бути кроком до досягнення цієї мети.

Таня Дорфф, доктор медичних наук, доктор філософії, є директором відділу програми сечостатевих захворювань міста Хоуп та професором кафедри медичної онкології та терапевтичних досліджень.

«Ключовим висновком нашого дослідження є те, що CAR T-клітини, спрямовані на PSCA, безпечні та ефективні проти mCRPC», – додав Прайсман. «Це відкриває можливість подальшого розвитку цього типу клітинної імунотерапії для цих пацієнтів, які наразі не мають інших ефективних варіантів лікування».

Метою дослідження було вивчення безпеки терапії та дозолімітуючої токсичності, а також отримання попередніх даних про ефективність лікування пацієнтів.

Результат дослідження: Пацієнти отримали одноразову інфузію 100 мільйонів CAR T-клітин без попередньої хіміотерапії лімфодеплеції, яка зазвичай використовується для лікування захворювань крові з метою підвищення ефективності лікування CAR T-клітинами. Оскільки це було перше в історії клінічне випробування CAR T-клітин, було важливо оцінити безпеку застосування лише CAR T-клітин у пацієнтів. При однаковій дозі CAR T-клітин та лімфодеплеції виникло токсичне ускладнення, що обмежує дозу, - цистит, або подразнення сечового міхура. Дорфф пояснив, що PSCA також присутній у сечовому міхурі, тому CAR T-клітини, ймовірно, атакували клітини сечового міхура, викликаючи запалення. Потім дослідники додали до дослідження нову групу зі зниженою лімфодеплецією, що пом'якшило цю токсичність. У чотирьох з 14 пацієнтів спостерігалося зниження рівня PSA, серійного маркера прогресування захворювання у пацієнтів з раком простати, включаючи одного пацієнта зі значним зниженням. Зображення показали реакцію на лікування у підгрупі пацієнтів, які отримували лікування. У п'яти з 14 пацієнтів спостерігався синдром вивільнення цитокінів легкого або помірного ступеня тяжкості, який може бути спричинений великим, швидким вивільненням цитокінів у кров з імунних клітин і є поширеним побічним ефектом після лікування CAR-Т-клітинами. CRS – це побічний ефект, який піддається лікуванню. CAR-Т-клітини не зберігалися на високих рівнях довше 28-денного періоду спостереження, що обмежує ефективність лікування. Це являє собою поширену проблему в галузі використання CAR-Т-клітин для лікування солідних пухлин, яку дослідники планують вирішити в подальшому дослідженні в Місті Надії, використовуючи терапію, яка зараз доступна для участі. Один пацієнт, який уже пройшов кілька попередніх методів лікування, позитивно відреагував на CAR-Т-клітинну терапію. Його рівень ПСА знизився на 95%, а рак у кістках і м'яких тканинах також зменшився. Він відчував ці позитивні реакції протягом приблизно восьми місяців.

«Результати пацієнта були дуже обнадійливими, і ми глибоко вдячні йому за участь у нашому дослідженні, а також іншим пацієнтам та їхнім родинам», – сказав Дорфф. «Ми хочемо продовжувати цю терапію та збільшувати кількість CAR T-клітин, а також продовжувати уважно стежити за будь-якими проблемами зі здоров’ям, оскільки вважаємо, що це може підвищити ефективність лікування».

Клінічне випробування фази 1b з використанням Т-клітинної терапії PSCA CAR у поєднанні з променевою терапією для посилення протипухлинної активності має на меті залучити до 24 пацієнтів.

«City of Hope», визнаний лідер у CAR-Т-клітинній терапії, пролікував майже 1500 пацієнтів з моменту запуску своєї програми CAR-Т-терапії наприкінці 1990-х років. Заклад продовжує мати одну з наймасштабніших програм клінічних випробувань CAR-Т-клітинної терапії у світі, і наразі проводиться майже 70 клінічних випробувань CAR-Т-клітин, включаючи 13 різних типів солідних пухлин. У випробуваннях використовуються розроблені «City of Hope» методи лікування та продукти промисловості. У нещодавньому дослідженні, опублікованому в Nature Medicine, було представлено CAR-Т-клітинну терапію пухлин головного мозку, яку проводить «Cary of Hope».