Перші 4 дні: як раціон матері перепрограмовує ембріон за допомогою малих РНК

Раціон майбутньої матері може почати впливати на дитину буквально в перші чотири дні після зачаття – ще до імплантації. Дослідження, опубліковане в Nature Communications, показало, що при дієті з високим вмістом жирів змінюється «склад» малих некодуючих РНК (мнРНК) у матково-трубній рідині у мишей; ці молекули досягають раннього ембріона, порушують його метаболічні програми та призводять до затримки росту плода, зниження ваги та довжини при народженні, а потім до метаболічних порушень у потомства. Імплантація не страждає – страждає «налаштування» розвитку та плаценти.

Передумови дослідження

Протягом останніх двох десятиліть ідея DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease - Витоки Здоров'я та Діазеї в Розвитку) змістила фокус перинатальної науки: довгострокове здоров'я потомства програмується вже на найдавніших стадіях - від формування гамет до перших днів ембріогенезу. Особливо вразливе "периконцепційне" вікно перед імплантацією: саме тоді вмикається геном зиготи (ZGA), активно переписуються епігенетичні мітки (метилювання ДНК, модифікації гістонів) та приймаються перші клітинні "рішення" долі. Будь-які коливання в середовищі матері протягом цих днів - харчування, метаболічний статус, запалення - теоретично можуть залишити непропорційно довгий слід у зростанні плода та ризиках дорослого життя.

Ключовим, але довго недооцінюваним посередником цього зв'язку є репродуктивні рідини матері: трубна та маткова. Вони є не просто «транспортом» та живленням для раннього ембріона, а активним середовищем для діалогу «матка↔ембріон», де, крім іонів, амінокислот та білків, циркулюють нуклеїнові кислоти, які можуть проникати в бластоцисту та змінювати її програми. Раніше було показано, що ендометріальні мікроРНК з маткової рідини можуть стимулювати адгезію бластоцисти, а в батьківській спермі малі РНК (зокрема, похідні тРНК) передають потомству «пам'ять» про дієту з високим вмістом жирів. Однак склад та динаміка пулу малої РНК у матковій/трубній рідині матері перед імплантацією, а головне, його чутливість до короткочасних змін у дієті, залишалися практично невивченими.

Поточна робота, опублікована в Nature Communications, технологічно та концептуально заповнює цю прогалину. Використовуючи PANDORA-seq, метод «панорамного» секвенування малих некодуючих РНК, автори картували репертуар однонуклеотидних РНК (мнРНК) у трубній та матковій рідині мишей на 1–4 дні після запліднення та виявили, що домінують тРНК та рсРНК (похідні тРНК та рРНК) з вираженою добовою динамікою, а не мікроРНК. Важливо, що короткочасний вплив жирної дієти лише протягом цих чотирьох днів значно змінює баланс тРНК/рсРНК та модифікує маткову рідину. Це створює біологічно правдоподібний канал, через який «харчовий сигнал» матері може досягти ембріона ще до імплантації.

Далі автори перевіряють причинно-наслідковий зв'язок: показано, що такі «зміщені» однонуклеотидні РНК (мнРНК) з маткової рідини (отриманої на тлі високофобної дифузії) здатні порушувати експресію метаболічних генів бластоцисти та, не впливаючи на сам факт імплантації, погіршувати ріст ембріона та плаценти, зменшувати вагу/довжину новонароджених та збільшувати ризик метаболічних порушень у потомства – ефект, відтворений шляхом прямої трансфекції ембріона відповідними однонуклеотидними РНК. На тлі багатьох епідеміологічних спостережень щодо зв'язку між харчуванням на ранніх термінах вагітності та ризиками у дітей, ця робота додає відсутню молекулярну ланку: малі маткові РНК як «кур'єри» дієтичного статусу матері до ембріона в перші ж дні розвитку.

Що зробили вчені?

Дослідники використали свою власну «комплексну» технологію PANDORA-seq для картування малих РНК у матковій (UF) та трубній (OF) рідинах мишей перед імплантацією. Вони виявили, що tsRNA та rsRNA є основними гравцями, складаючи ~80% від загального пулу sncRNA; мікроРНК становлять лише частку відсотка.

• Ключові спостереження в біології рідин:
  • Профіль однонуклеотидної РНК (мНКРНК) динамічно змінюється від 1-го до 4-го дня: маткова рідина містить більше рсРНК та менше тсРНК, ніж трубна рідина.
  • Під впливом високожирової дієти (HFD) у матері цей баланс зміщується, особливо різко на 4-й день у матці (tsRNA падає, rsRNA підвищується).
  • Модифікації РНК та самі послідовності однонуклеотидних РНК також змінюються – не лише їхні пропорції.

А як щодо ембріона та немовлят?

Коли ці «зміщені» однонуклеотидні РНК (однонуклеотидні РНК) потрапляють в ембріон, вони перепрограмовують експресію метаболічних генів у бластоцисті. В результаті відбувається імплантація, але до середини вагітності ембріон і плацента розвиваються погано; новонароджені мають меншу вагу та зріст, а метаболічні порушення з'являються пізніше. І це не просто асоціація: трансфекція ранніх ембріонів однонуклеотидними РНК, виділеними з маткової рідини (отриманої за наявності високопродуктивної ферментативної функцій), імітує ефекти живої моделі.

• Послідовність подій (спрощено):
  1. Мама їсть жир з вікна перед імплантацією →
  2. У матці/трубі пул tsRNA/rsRNA змінюється →
  3. Ці однонуклеотидні РНК потрапляють в ембріон →
  4. Метаболічні «регулятори» бластоцисти порушуються →
  5. Ріст ембріона/плаценти сповільнюється, і потомство зазнає метаболічних ризиків.

Чому це важливо?

Періконцепційне вікно коротке та вразливе: саме тоді вмикається геном зиготи, переписуються епігенетичні мітки та приймаються перші «доленосні» рішення клітин. Робота додає відсутню ланку до концепції DOHaD (походження захворювань на ранніх стадіях розвитку): малі РНК матки діють як «кур'єри» метаболічного статусу матері до ембріона. Це пояснює, чому навіть дуже короткі зміни в харчуванні навколо зачаття можуть мати довготривалий ефект.

• Що нового в цій конкретній статті:
  • Вперше показано, що маткова/трубна рідина багата на tsRNA/rsRNA, і що її склад чутливий до раціону матері протягом кількох днів.
  • Причинно-наслідковий ефект доведено: ін'єкція однонуклеотидної РНК з маткової рідини в ембріон «після HFD» відтворює фенотип.
  • Було показано, що наслідки «відкладені»: імплантація не порушується, але ріст і метаболізм плода/потомства порушуються.

Як це було зроблено (коротко про методи)

Мишей протягом перших 4 днів вагітності поміщали на дієту з високим вмістом жирів, збирали OF/UF, секвенували однонуклеотидну РНК (PANDORA-seq), а потім оцінювали:

• Експресія генів у бластоцистах,
• Ріст ембріона/плаценти в середині вагітності,
• Вага/довжина при народженні та метаболічне здоров'я потомства,
• А функціональні тести проводили шляхом трансфекції ембріонів ізольованою однонуклеотидною РНК (sncRNA).

Де межі і що далі?

Це дослідження на мишах: перенесення отриманих результатів на людей вимагає обережності, а механізми дії специфічних tsRNA/rsRNA та їхніх «мішеней» в ембріоні ще не з'ясовані. Але ідея сигнального шляху від матері до ембріона через однонуклеотидну РНК (ncRNA) тепер підтверджується причинно-наслідковими даними. Наступний крок — пошук біомаркерів однонуклеотидної РНК (ncRNA) у репродуктивних рідинах людини та перевірка, чи можна змінити ризик за допомогою м'яких дієтичних втручань перед імплантацією.

• Що я хотів би побачити в майбутніх дослідженнях:
  • Карти специфічних мішеней tsRNA/rsRNA та їх вплив на метаболізм бластоцисти.
  • Спостережні та інтервенційні дослідження на людях щодо ЕКЗ/природного зачаття.
  • Перевірка того, чи зменшують дієтичні втручання в «нульовий період» ризик затримки росту/метаболічної недостатності.

Практичний висновок «тут і зараз»

Хоча клінічні рекомендації залишаються незмінними, сигнал очевидний: харчування в дні перед зачаттям – це не дрібниця. Дієта з акцентом на цільні продукти та помірну кількість жирів у периконцепційному вікні стосується не лише «шансів на вагітність», але й метаболічне здоров'я майбутньої дитини. А молекулярна «пошта» з матки – tsRNA та rsRNA – ймовірно, є одним із способів реалізації цього зв'язку.

Джерело: Pan S. et al. Зміни в матковій рідині, спричинені материнським раціоном, впливають на преімплантаційний розвиток ембріона та метаболічне здоров'я потомства. Nature Communications, опубліковано 16 серпня 2025 року. https://doi.org/10.1038/s41467-025-63054-5